داروهای ضد قارچ آزولی
آزولها بزرگترین و پرکاربردترین دسته از داروهای ضد قارچ هستند که به دلیل حلقه پنج عضوی حاوی نیتروژن در هسته ساختارشان نامگذاری شدهاند. آنها با مهار سنتز ارگوسترول، استرول غشای قارچی، عمل میکنند و شامل ایمیدازولهای موضعی و تریازولهای سیستمیک میشوند که بخش عمدهای از درمانهای ضد قارچی مدرن را تشکیل میدهند.
Definition
داروهای ضد قارچ آزولی عوامل مصنوعی حاوی حلقه آزول هستند که آنزیم قارچی لانوسترول ۱۴-آلفا-دمتیلاز (CYP51، کدگذاری شده توسط ERG11) را مهار میکنند، در نتیجه بیوسنتز ارگوسترول را مسدود کرده و غشای سلولی قارچ را مختل میسازند؛ آنها به ایمیدازولها (دو نیتروژن حلقوی) و تریازولها (سه نیتروژن) تقسیم میشوند.
Scope
این مدخل به شیمی تعریفکننده این دسته (ایمیدازولها در مقابل تریازولها)، مکانیسم مشترک مهار سنتز ارگوسترول، طیف وسیع تریازولهای سیستمیک، و مسیرهای اصلی که قارچها از طریق آنها به آزولها مقاوم میشوند، میپردازد. این یک توصیف مرجع از این دسته است و نه راهنمای تجویز.
Core questions
- چگونه مهار یک آنزیم در مسیر ارگوسترول به قارچ آسیب میرساند؟
- چه چیزی ایمیدازولها را از تریازولها در طیف اثر و کاربرد متمایز میکند؟
- قارچها از چه مکانیسمهایی مقاومت به آزول را کسب میکنند؟
- چرا تداخلات دارویی یک موضوع مکرر در مورد تریازولها است؟
Key concepts
- مهار لانوسترول ۱۴-آلفا-دمتیلاز (CYP51 / ERG11)
- کاهش ارگوسترول و تجمع استرول سمی
- ایمیدازولها در مقابل تریازولها
- فعالیت قارچمهارکننده (fungistatic) در برابر مخمرها
- جهش و بیان بیش از حد ERG11
- مقاومت با واسطه پمپهای خروجی
- تداخلات دارویی سیتوکروم P450
Mechanisms
آزولها به آهن هِم لانوسترول ۱۴-آلفا-دمتیلاز (CYP51) متصل میشوند، آنزیمی که لانوسترول را در مسیر تبدیل به ارگوسترول دمتیله میکند. مهار آن باعث کاهش ارگوسترول و تجمع استرولهای متیله شده غیرطبیعی و سمی میشود که غشای قارچی را بیثبات میکند؛ در برابر بیشتر مخمرها، این اثر قارچمهارکننده (fungistatic) است. تریازولها (فلوکونازول، ایتراکونازول، ووریکونازول، پوساکونازول، ایزاووکونازول) نسبت به ایمیدازولهای قدیمیتر، انتخابیتر برای آنزیم قارچی در مقایسه با آنزیم انسانی هستند که کاربرد سیستمیک آنها را گسترش میدهد. مقاومت عمدتاً از طریق جهشهای نقطهای در ERG11 که اتصال دارو را کاهش میدهد، بیان بیش از حد ERG11، و تنظیم افزایشی ناقلین خروجی (efflux transporters) که دارو را به بیرون پمپ میکنند، ایجاد میشود، همانطور که توسط شیهان و همکاران (۱۹۹۹) و غنوم و رایس (۱۹۹۹) به تفصیل شرح داده شده است.
Clinical relevance
تریازولها عوامل اصلی در مدیریت کاندیدیازیس و آسپرژیلوزیس هستند و حساسیت به آزول یک ملاحظه معمول در تفسیر عفونتهای قارچی است (Patterson et al., 2016). تعاملات آنها با سیستم سیتوکروم P450 نیز آنها را به یک موضوع مکرر در فارماکولوژی تبدیل کرده است. این مدخل نحوه عملکرد این دسته و چگونگی بروز مقاومت را توضیح میدهد؛ این مبنایی برای انتخاب یا دوزبندی درمان در یک فرد نیست.
Epidemiology
مقاومت به آزول یک مشکل رو به گسترش است. مقاومت اکتسابی به آزول در آسپرژیلوس فومیگاتوس — که تا حدی ناشی از مواجهه محیطی با قارچکشهای آزولی کشاورزی است — در بسیاری از کشورها گزارش شده و درمان آسپرژیلوزیس مهاجم را پیچیده میکند (Lestrade et al., 2019). گونههای کاندیدا مقاوم به آزول و ذاتاً کمتر حساس نیز به همین ترتیب یک چالش بالینی رو به رشد هستند.
History
ایمیدازولها در اواخر دهه ۱۹۶۰ و ۱۹۷۰ عمدتاً به عنوان عوامل موضعی ظهور کردند، و معرفی فلوکونازول، یک تریازول سیستمیک، در اواخر دهه ۱۹۸۰ با ارائه یک داروی خوراکی و نسبتاً ایمن، درمان ضد قارچی را متحول کرد. تریازولهای متوالی طیف اثر را به کپکها گسترش دادند، و تثبیت مکانیسم و فارماکولوژی این دسته توسط شیهان، هیچکاک و سیبلی (۱۹۹۹) بلوغ سریع آن را خلاصه کرد.
Debates
- استفاده از قارچکشهای محیطی تا چه حد مقاومت بالینی به آزول را افزایش میدهد؟
- آسپرژیلوس فومیگاتوس مقاوم به آزول میتواند هم در بیماران تحت درمان و هم در محیط از طریق مواجهه با قارچکشهای آزولی کشاورزی ایجاد شود؛ سهم نسبی این مسیر محیطی و اینکه چگونه باید مدیریت را شکل دهد، یک سوال فعال است.
Key figures
- Dorothy Sheehan
- Christopher Hitchcock
- Mahmoud Ghannoum
- Paul Verweij
- David Denning
Related topics
Seminal works
- sheehan-1999
- ghannoum-rice-1999
Frequently asked questions
- تفاوت بین ایمیدازول و تریازول چیست؟
- هر دو آزول هستند، اما ایمیدازولها دو اتم نیتروژن در حلقه آزول دارند و تریازولها سه اتم. تریازولها معمولاً برای آنزیم هدف قارچی انتخابیتر هستند و اعضای اصلی این دسته هستند که به صورت سیستمیک استفاده میشوند، در حالی که بسیاری از ایمیدازولها به صورت موضعی استفاده میشوند.
- آیا آزولها قارچکش (fungicidal) هستند یا قارچمهارکننده (fungistatic)؟
- در برابر بیشتر مخمرها، آزولها قارچمهارکننده هستند — آنها رشد را مهار میکنند به جای اینکه به سرعت ارگانیسم را از بین ببرند — که یکی از دلایلی است که مقاومت و پایداری میتواند در طول استفاده طولانی مدت ایجاد شود.