دسته‌بندی‌ها و مکانیسم‌های داروهای ضد قارچ

داروهای ضد قارچ در تعداد کمی از دسته‌ها گروه‌بندی می‌شوند که بر اساس هدف مولکولی آن‌ها در سلول قارچی تعریف شده‌اند. از آنجا که قارچ‌ها یوکاریوت هستند، اهداف قابل استفاده محدودند: ارگوسترول (ergosterol) غشای سلولی و بیوسنتز آن، دیواره سلولی، و سنتز اسید نوکلئیک. دسته‌های اصلی سیستمیک—پلی‌ان‌ها، آزول‌ها، اکینوکاندین‌ها، و آنالوگ پیریمیدین فلوسیتوزین—هر کدام به یکی از این اهداف مرتبط هستند.

Definition

دسته‌های داروهای ضد قارچ، گروه‌هایی از عوامل ضد قارچ هستند که بر اساس مکانیسم مولکولی مشترک گروه‌بندی شده‌اند: پلی‌ان‌ها به ارگوسترول متصل می‌شوند، آزول‌ها سنتز ارگوسترول را مهار می‌کنند، اکینوکاندین‌ها سنتز گلوکان دیواره سلولی را مهار می‌کنند، و فلوسیتوزین سنتز اسید نوکلئیک قارچی را مختل می‌کند.

Scope

این موضوع دسته‌های اصلی داروهای ضد قارچ مورد استفاده برای عفونت‌های سیستمیک و جدی و مکانیسم عمل هر یک بر سلول قارچی را پوشش می‌دهد. توضیح می‌دهد که چرا مجموعه اهداف محدود است و چگونه مکانیسم با طیف اثر و سمیت مرتبط است. این مطلب دوز، انتخاب رژیم درمانی، یا درمان فردی را ارائه نمی‌دهد؛ این‌ها تصمیمات بالینی هستند که خارج از محدوده این مدخل مرجع قرار می‌گیرند.

Core questions

• کدام هدف مولکولی هر دسته اصلی ضد قارچ را تعریف می‌کند؟
• چرا ارگوسترول چنین هدف مرکزی در داروهای ضد قارچ است؟
• چگونه مکانیسم یک عامل با قارچ‌کش یا قارچ‌مهارکننده بودن آن مرتبط است؟

Key concepts

• ارگوسترول به عنوان استرول غشای قارچی
• اتصال پلی‌ان‌ها به ارگوسترول غشایی
• مهار لانوسترول ۱۴-آلفا-دمتیلاز (Erg11/Cyp51) توسط آزول‌ها
• مهار بتا-۱،۳-گلوکان سنتاز توسط اکینوکاندین‌ها
• فلوسیتوزین و سنتز اسید نوکلئیک قارچی
• فعالیت قارچ‌مهارکننده در مقابل قارچ‌کش
• تفاوت‌های طیف اثر در مخمرها و کپک‌ها

Mechanisms

پلی‌ان‌ها مانند آمفوتریسین B به ارگوسترول در غشای سلولی قارچ متصل می‌شوند و منافذی ایجاد می‌کنند یا به طرق دیگر یکپارچگی غشا را مختل کرده و باعث نشت محتویات سلولی می‌شوند. آزول‌ها آنزیم سیتوکروم P450 لانوسترول ۱۴-آلفا-دمتیلاز (Erg11/Cyp51) را مهار می‌کنند و بیوسنتز ارگوسترول را مسدود می‌کنند تا غشا استرول‌های غیرعادی را انباشته کرده و عملکرد طبیعی خود را از دست بدهد. اکینوکاندین‌ها بتا-۱،۳-گلوکان سنتاز را مهار می‌کنند، یک پلی‌ساکارید ساختاری دیواره سلولی قارچ را کاهش داده و آن را تضعیف می‌کنند. فلوسیتوزین در داخل سلول قارچی جذب و به متابولیت‌هایی تبدیل می‌شود که در سنتز DNA و RNA تداخل ایجاد می‌کنند. از آنجا که هر دسته ساختار متمایزی را هدف قرار می‌دهد، دسته‌ها در طیف اثر، در اینکه عمدتاً استاتیک یا کشنده هستند، و در سمیت‌های مشخصه خود متفاوتند.

Clinical relevance

دانستن هدف هر دسته، تفاوت‌های مشاهده شده در طیف اثر (به عنوان مثال، چرا اکینوکاندین‌ها علیه برخی کپک‌ها غیرفعال هستند) و در سمیت را توضیح می‌دهد و زیربنای خوانش انتقادی کارآزمایی‌های ضد قارچ و بحث‌های مدیریت درمان است. این مدخل مکانیسم‌ها و ویژگی‌های دسته‌ها را برای مرجع آموزشی توصیف می‌کند و راهنمایی برای انتخاب یا دوز درمانی برای هیچ فردی نیست.

Epidemiology

عفونت‌های قارچی مهاجم، به ویژه کاندیدیازیس و آسپرژیلوزیس مهاجم، از علل مهم موربیدیتی و مورتالیتی در بیماران دارای نقص ایمنی و بدحال هستند، و تعداد محدود دسته‌های داروهای ضد قارچ، گزینه‌های درمانی را در صورت بروز مقاومت یا عدم تحمل محدود می‌کند.

History

آمفوتریسین B، که در اواخر دهه ۱۹۵۰ معرفی شد، با وجود سمیت خود، مدت‌ها درمان ضد قارچ سیستمیک را پایه گذاری کرد. آزول‌ها از دهه ۱۹۸۰ به بعد گزینه‌های خوراکی و کم‌سمیت‌تری را گسترش دادند، و اکینوکاندین‌ها در حدود آغاز قرن، دسته‌ای با هدف‌گیری دیواره سلولی را اضافه کردند و سه ستون مکانیکی متمایز برای درمان ضد قارچ سیستمیک فراهم آوردند.

Seminal works

• roemer-2014
• kullberg-2015
• cowen-2015

Frequently asked questions

چرا بسیاری از داروهای ضد قارچ ارگوسترول را هدف قرار می‌دهند؟

ارگوسترول استرول اصلی غشای قارچی است و هیچ همتای دقیقی در سلول‌های انسانی (که از کلسترول استفاده می‌کنند) ندارد، بنابراین اتصال به آن یا مهار سنتز آن، میزانی از سمیت انتخابی را ارائه می‌دهد که دستیابی به آن در سایر پاتوژن‌های یوکاریوتی دشوار است.

اکینوکاندین‌ها چه چیزی را هدف قرار می‌دهند که سایر دسته‌ها هدف قرار نمی‌دهند؟

اکینوکاندین‌ها سنتز بتا-۱،۳-گلوکان را مهار می‌کنند، که یک جزء ساختاری دیواره سلولی قارچ است و در سلول‌های انسانی وجود ندارد، بنابراین دیواره سلولی را به هدف متمایز این دسته تبدیل می‌کند.