داروهای ضد قارچ پلی‌ان و اکینوکاندین

پلی‌ان‌ها و اکینوکاندین‌ها دو دسته از داروهای ضد قارچ هستند که بر اساس محل اثرشان بر سلول قارچی تعریف می‌شوند. پلی‌ان‌ها مانند آمفوتریسین B با اتصال به استرول غشای قارچی به آن حمله می‌کنند، در حالی که اکینوکاندین‌ها مانند کاسپوفونژین با مهار سنتز گلوکان به دیواره سلولی قارچی حمله می‌کنند. هر دو به طور گسترده‌ای علیه پاتوژن‌های مهم قارچ‌کش هستند و مکمل آزول‌ها هستند که سنتز غشا را مهار می‌کنند.

Definition

داروهای ضد قارچ پلی‌ان ترکیبات ماکرولیدی آمفی‌پاتیک هستند، که نمونه بارز آن آمفوتریسین B است، که به ارگوسترول در غشای قارچی متصل شده و منافذی ایجاد می‌کنند یا به روش‌های دیگر غشا را مختل می‌سازند؛ داروهای ضد قارچ اکینوکاندین لیپوپپتیدهایی هستند که به صورت غیررقابتی بتا-(1,3)-گلوکان سنتاز را مهار می‌کنند و سنتز یک پلیمر ضروری دیواره سلولی قارچی را مسدود می‌نمایند.

Scope

این مدخل به بررسی همزمان این دو دسته می‌پردازد: مکانیسم پلی‌ان‌ها در اتصال به ارگوسترول و تخریب غشا، مکانیسم اکینوکاندین‌ها در مهار بتا-(1,3)-گلوکان سنتاز، تفاوت در پروفایل‌های سمیت، و مقاومت نسبتاً محدود اما متمایزی که هر دسته با آن روبرو است. این یک توصیف مرجع است و نه راهنمای تجویز.

Core questions

• چگونه اتصال به استرول غشا سلول قارچی را از بین می‌برد؟
• چرا هدف قرار دادن دیواره سلولی به اکینوکاندین‌ها پروفایل سمیت مطلوبی می‌دهد؟
• چه چیزی طیف وسیع اما سمیت قابل توجه آمفوتریسین B را توضیح می‌دهد؟
• چرا مقاومت اکتسابی به این دسته‌ها نسبتاً نادر است و چگونه در صورت بروز ایجاد می‌شود؟

Key concepts

• اتصال ارگوسترول توسط پلی‌ان‌ها
• تشکیل منافذ غشایی و نشت
• مهار بتا-(1,3)-گلوکان سنتاز (FKS)
• هدف قرار دادن دیواره سلولی در مقابل غشای سلولی
• فعالیت قارچ‌کشی
• نفروتوکسیسیته آمفوتریسین B و فرمولاسیون‌های لیپیدی
• مقاومت به اکینوکاندین با واسطه جهش FKS

Mechanisms

پلی‌ان‌ها مولکول‌های آمفی‌پاتیک هستند که با اتصال به ارگوسترول در غشای قارچی نفوذ می‌کنند؛ مدل کلاسیک بر این باور است که آن‌ها به صورت منافذی تجمع می‌یابند که باعث نشت یون‌ها و مولکول‌های کوچک شده و سلول را از بین می‌برند، و مکانیسم‌های اکسیداتیو اضافی نیز پیشنهاد شده است. تمایل نسبی آن‌ها به ارگوسترول نسبت به کلسترول استرول انسانی، اساس انتخاب‌پذیری آن‌هاست، اما همپوشانی به سمیت میزبان، به ویژه نفروتوکسیسیته، کمک می‌کند، که فرمولاسیون‌های لیپیدی برای کاهش آن توسعه یافتند (Lewis, 2011). اکینوکاندین‌ها به جای آن بر دیواره سلولی اثر می‌گذارند: آن‌ها به صورت غیررقابتی بتا-(1,3)-گلوکان سنتاز را مهار می‌کنند، یک پلیمر دیواره‌ای تحمل‌کننده بار را کاهش می‌دهند و باعث ناپایداری اسمزی و مرگ سلولی می‌شوند، عملی که محدود به قارچ است زیرا سلول‌های پستانداران فاقد این آنزیم هستند (Denning, 2003). مقاومت به هر دو دسته نسبتاً محدود است؛ مقاومت به اکینوکاندین، در صورت بروز، عمدتاً ناشی از جهش در ژن‌های FKS است که هدف گلوکان-سنتاز را کدگذاری می‌کنند.

Clinical relevance

آمفوتریسین B و اکینوکاندین‌ها عوامل مرجع برای عفونت‌های قارچی مهاجم جدی هستند و هر دو در نحوه مطالعه و مدیریت کاندیدیازیس و سایر مایکوزهای عمیق نقش برجسته‌ای دارند (Pappas et al., 2009). تضاد بین طیف وسیع آمفوتریسین B با سمیت بالاتر و ایمنی مطلوب اکینوکاندین‌ها با طیف باریک‌تر، یک نکته آموزشی تکراری است. این مدخل به توصیف دسته‌ها و مکانیسم‌های آن‌ها می‌پردازد و مبنایی برای تصمیم‌گیری‌های درمانی یا دوزینگ فردی نیست.

Epidemiology

مقاومت اکتسابی به پلی‌ان‌ها نادر است، که آمفوتریسین B را با وجود دهه‌ها استفاده، به یک عامل پایدار تبدیل کرده است؛ مقاومت به اکینوکاندین به طور کلی نادر باقی مانده است اما گزارش شده است، به ویژه در برخی گونه‌های کاندیدا تحت فشار انتخابی، و به عنوان بخشی از نظارت بر مقاومت پایش می‌شود. کمیاب بودن نسبی مقاومت یکی از دلایلی است که این دسته‌ها به عنوان عوامل ذخیره ارزشمند هستند.

History

آمفوتریسین B، که در اواخر دهه 1950 معرفی شد، برای دهه‌ها ستون اصلی درمان سیستمیک ضد قارچ بود و همچنان معیاری برای فعالیت وسیع‌الطیف باقی مانده است، با فرمولاسیون‌های لیپیدی که بعدها برای کاهش سمیت آن توسعه یافتند. اکینوکاندین‌ها در اوایل قرن بیست و یکم به عنوان اولین دسته جدید ضد قارچ در سال‌های اخیر معرفی شدند که به جای غشا، دیواره سلولی را هدف قرار می‌دهند، تحولی که توسط Denning (2003) بررسی شده است.

Key figures

• David Denning
• Mahmoud Ghannoum
• Russell Lewis
• Peter Pappas

Seminal works

• denning-2003
• ghannoum-rice-1999

Frequently asked questions

پلی‌ان‌ها و اکینوکاندین‌ها در هدف‌گیری چه تفاوتی دارند؟

پلی‌ان‌ها مانند آمفوتریسین B غشای سلولی قارچی را با اتصال به استرول آن، ارگوسترول، و مختل کردن غشا هدف قرار می‌دهند. اکینوکاندین‌ها مانند کاسپوفونژین دیواره سلولی قارچی را با مهار بتا-(1,3)-گلوکان سنتاز هدف قرار می‌دهند. یکی بر غشا و دیگری بر دیواره اثر می‌گذارد.

چرا اکینوکاندین‌ها نسبتاً خوب تحمل می‌شوند؟

آنزیم هدف آن‌ها، بتا-(1,3)-گلوکان سنتاز، پلیمری را می‌سازد که در دیواره سلولی قارچی یافت می‌شود اما در سلول‌های انسانی وجود ندارد، بنابراین دارو در میزبان اثر کمی دارد. این ویژگی اختصاصی دیواره سلولی به این دسته در مقایسه با آمفوتریسین B، پروفایل سمیت عموماً مطلوبی می‌دهد.