فارماکوکینتیک و سمیت داروهای ضد قارچ

فارماکوکینتیک داروهای ضد قارچ به چگونگی جذب، توزیع، متابولیسم و حذف داروهای ضد قارچ در بدن اشاره دارد، در حالی که سمیت به آسیبی که این عوامل می‌توانند به میزبان وارد کنند، می‌پردازد. این دو به شدت به هم مرتبط هستند: همان شباهت‌های یوکاریوتی که هدف قرار دادن انتخابی قارچ‌ها را دشوار می‌سازد، باعث می‌شود چندین داروی ضد قارچ مستعد سمیت برای میزبان و تنوع گسترده در مواجهه با دارو باشند.

Definition

فارماکوکینتیک داروهای ضد قارچ مطالعه کمی سیر زمانی جذب، توزیع، متابولیسم و دفع یک داروی ضد قارچ در بدن است؛ سمیت داروهای ضد قارچ به عوارض جانبی این عوامل بر بافت‌های میزبان اشاره دارد که مجموعاً نحوه استفاده از این داروها را محدود می‌کند.

Scope

این مدخل به بررسی تفاوت‌های مسیر تجویز، فراهمی زیستی خوراکی، توزیع بافتی، متابولیسم و حذف در بین دسته‌های مختلف داروهای ضد قارچ، دلایل استفاده از پایش درمانی دارو برای برخی عوامل، و سمیت‌های مشخصه و تداخلات دارویی هر دسته می‌پردازد. این یک توصیف مرجع از فارماکولوژی ضد قارچ است و صراحتاً راهنمای دوز یا تجویز نیست.

Core questions

• چگونه مسیر تجویز، مواجهه با داروهای ضد قارچ را شکل می‌دهد؟
• چرا جذب خوراکی برای برخی تریازول‌ها متغیر است؟
• کدام عوامل نیاز به پایش درمانی دارو دارند و چرا؟
• چه سمیت‌ها و تداخلات مشخصه‌ای هر دسته را تعریف می‌کنند؟

Key concepts

• مسیرهای تجویز (وریدی، خوراکی، موضعی)
• فراهمی زیستی خوراکی و اثرات غذا/pH
• نفوذ به بافت و سیستم عصبی مرکزی
• متابولیسم کبدی و تداخلات سیتوکروم P450
• پایش درمانی دارو
• شاخص‌های فارماکوکینتیک/فارماکودینامیک (PK/PD)
• نفروتوکسیسیته و هپاتوتوکسیسیته
• فرمولاسیون‌های لیپیدی برای کاهش سمیت

Mechanisms

دسته‌های داروهای ضد قارچ از نظر فارماکولوژی تفاوت‌های چشمگیری دارند، همانطور که لوئیس (2011) خلاصه کرده است. آمفوتریسین B به صورت وریدی تجویز می‌شود، به طور گسترده توزیع می‌گردد و بیشتر به دلیل نفروتوکسیسیته وابسته به دوز و واکنش‌های تزریق شناخته شده است، سمیت‌هایی که فرمولاسیون‌های لیپیدی برای کاهش آن‌ها طراحی شده‌اند. تریازول‌ها از نظر فراهمی زیستی خوراکی متفاوت هستند — برخی به اسیدیته معده یا غذا وابسته هستند و مواجهه می‌تواند نامنظم باشد — و توسط آنزیم‌های سیتوکروم P450 کبدی متابولیزه می‌شوند و آن‌ها را مهار می‌کنند، که منجر به تداخلات دارویی مهم بالینی و توجیهی برای پایش درمانی دارو با چندین عامل می‌شود (Sheehan et al., 1999). فلوسیتوزین از طریق کلیه دفع می‌شود و به خوبی به بافت‌ها از جمله سیستم عصبی مرکزی نفوذ می‌کند، اما می‌تواند در مواجهه‌های بالا باعث سرکوب مغز استخوان شود. اکینوکاندین‌ها به صورت وریدی تجویز می‌شوند، جذب خوراکی محدودی دارند، سوبسترای اصلی سیتوکروم P450 نیستند و معمولاً به خوبی تحمل می‌شوند (Denning, 2003). با مرتبط کردن مواجهه با دارو به اثر، شاخص‌های فارماکوکینتیک/فارماکودینامیک (PK/PD) نشان می‌دهند که آیا فعالیت با غلظت اوج، مواجهه کلی، یا زمان بالای یک آستانه برای هر دسته مرتبط است.

Clinical relevance

تفاوت‌های فارماکوکینتیک توضیح می‌دهد که چرا برخی داروهای ضد قارچ برای استفاده وریدی رزرو شده‌اند، چرا پایش سطح دارو برای برخی تریازول‌ها به کار می‌رود، و چرا سمیت و تداخلات در نحوه مطالعه و مدیریت این داروها اهمیت زیادی دارند (Pappas et al., 2009). این مدخل فارماکولوژی دسته‌ها را در سطح مفهومی توصیف می‌کند؛ هیچ راهنمای دوز، آستانه‌های پایش، یا توصیه درمانی فردی ارائه نمی‌دهد.

History

فارماکولوژی ضد قارچ با انباشت دسته‌ها تکامل یافت: سمیت آمفوتریسین B دهه‌ها کار بر روی فرمولاسیون‌های لیپیدی ایمن‌تر و روش‌های تزریق را به دنبال داشت، تریازول‌ها مفاهیم اصلی جذب خوراکی متغیر و تداخلات سیتوکروم P450 را معرفی کردند، و اکینوکاندین‌ها دسته‌ای با مشخصات نسبتاً ساده و مطلوب را اضافه کردند. ترکیب این رشته‌ها در یک فارماکولوژی منسجم در بررسی‌هایی مانند لوئیس (2011) منعکس شده است.

Debates

چه زمانی پایش درمانی داروهای تریازول توجیه می‌شود؟

از آنجا که مواجهه با تریازول می‌تواند بین بیماران بسیار متفاوت باشد و هم مواجهه کم و هم مواجهه بیش از حد عواقبی دارد، ارزش، اهداف و استفاده روتین از پایش درمانی دارو برای عواملی مانند ووریکونازول و ایتراکونازول همچنان مورد بحث است.

Key figures

• Russell Lewis
• David Andes
• David Denning
• Dorothy Sheehan

Seminal works

• lewis-2011
• sheehan-1999

Frequently asked questions

چرا آمفوتریسین B به صورت وریدی و نه خوراکی تجویز می‌شود؟

آمفوتریسین B از دستگاه گوارش بسیار ضعیف جذب می‌شود، بنابراین تجویز خوراکی به سطوح دارویی سیستمیک لازم برای درمان عفونت تهاجمی نمی‌رسد. برای بیماری سیستمیک به صورت وریدی تجویز می‌شود، در حالی که اشکال خوراکی فقط برای اثر موضعی در روده کاربرد دارند.

چرا برخی داروهای ضد قارچ نیاز به پایش درمانی دارو دارند؟

چندین تریازول جذب و متابولیسم متغیری دارند، بنابراین مواجهه دارویی حاصل می‌تواند بین افراد بسیار متفاوت باشد. اندازه‌گیری سطوح دارو به ارتباط آن مواجهه با تنوع گسترده بین بیماران کمک می‌کند، به همین دلیل پایش برای عواملی مانند ووریکونازول و ایتراکونازول مورد بحث قرار می‌گیرد. این یک مفهوم کلی است، نه توصیه دوز.