Riesgo poligénico y herencia multifactorial

La herencia multifactorial describe afecciones y rasgos determinados por la acción conjunta de muchos genes y factores ambientales, en lugar de por un solo gen. El modelo de umbral explica cómo dicha susceptibilidad produce trastornos discretos, y las puntuaciones de riesgo poligénico intentan resumir la contribución genética agregada de un individuo en un solo número para la estratificación del riesgo.

Definition

El riesgo poligénico y la herencia multifactorial se refieren a la contribución de muchas variantes genéticas de pequeño efecto —a menudo junto con factores ambientales— a un rasgo o enfermedad, resumida para un individuo mediante una puntuación de riesgo poligénico que agrega estas variantes ponderadas por sus efectos estimados.

Scope

Esta entrada cubre el modelo poligénico y multifactorial de herencia, el concepto de umbral de susceptibilidad y la construcción, interpretación y limitaciones de las puntuaciones de riesgo poligénico. Es una referencia metodológica y no proporciona cifras de riesgo individuales ni recomendaciones de pruebas.

Core questions

• ¿Cómo convierte el modelo de umbral de susceptibilidad la susceptibilidad genética y ambiental continua en un trastorno discreto?
• ¿Cómo se construye una puntuación de riesgo poligénico y qué estima?
• ¿Qué limita el uso clínico y de asesoramiento de las puntuaciones poligénicas, incluida la portabilidad entre ascendencias?

Key concepts

• Herencia multifactorial (poligénica más ambiental)
• Susceptibilidad y el modelo de umbral
• Heredabilidad de rasgos complejos
• Datos de asociación de genoma completo
• Construcción y ponderación de la puntuación de riesgo poligénico
• Estratificación del riesgo versus predicción individual
• Portabilidad de las puntuaciones entre ascendencias

Mechanisms

En el modelo de umbral de susceptibilidad, una susceptibilidad continua subyacente —la suma de muchos pequeños efectos genéticos e influencias ambientales— se distribuye normalmente en la población, y los individuos cuya susceptibilidad excede un umbral se ven afectados. Los parientes de una persona afectada comparten parte de esta susceptibilidad, razón por la cual la recurrencia aumenta con el número y la cercanía de los parientes afectados. Una puntuación de riesgo poligénico operacionaliza la parte genética sumando los alelos de riesgo en todo el genoma, cada uno ponderado por su efecto estimado a partir de estudios de asociación de genoma completo, ubicando a un individuo en la distribución de susceptibilidad. Debido a que las estimaciones de efecto se derivan en gran medida de poblaciones específicas, las puntuaciones se transfieren imperfectamente entre ascendencias.

Clinical relevance

Las puntuaciones poligénicas pueden estratificar poblaciones en estratos de riesgo y se están estudiando para enfermedades comunes, pero su valor para predecir el resultado de un individuo es limitado y controvertido; los médicos deben sopesar la ascendencia y la validación al evaluarlas. Esta entrada describe los modelos y sus límites y no es una base para decisiones individuales de cribado o tratamiento.

Epidemiology

El marco se aplica a afecciones comunes y complejas —enfermedad de las arterias coronarias, diabetes tipo 2, muchos trastornos psiquiátricos y malformaciones congénitas comunes— que se agregan en familias sin segregación mendeliana. La mayoría de las derivaciones de puntuaciones poligénicas a gran escala han utilizado poblaciones de ascendencia europea, lo que limita la generalizabilidad a otros grupos.

History

La conciliación de la genética mendeliana con los rasgos continuos realizada por Fisher a principios del siglo XX sentó las bases de la visión poligénica, y Falconer formalizó el modelo de umbral de susceptibilidad para la enfermedad en la década de 1960, explicando los patrones de recurrencia empíricos en afecciones multifactoriales. Los estudios de asociación de genoma completo de la década de 2000 hicieron posible estimar muchos pequeños efectos directamente, y a partir de finales de la década de 2010 surgieron las puntuaciones de riesgo poligénico como una herramienta propuesta para la estratificación del riesgo individual, junto con un debate continuo sobre su utilidad y equidad.

Debates

¿Están las puntuaciones de riesgo poligénico listas para su uso clínico y de asesoramiento?

Las puntuaciones pueden identificar estratos de población con riesgo elevado, pero su precisión predictiva para individuos, la portabilidad limitada entre ascendencias y el desafío de comunicarlas significan que su papel en la práctica sigue siendo controvertido.

Key figures

• Ronald Fisher
• Douglas Falconer
• Cathryn Lewis
• Ali Torkamani

Seminal works

• falconer-1996
• khera-2018
• torkamani-2018

Frequently asked questions

¿Qué es el modelo de umbral de susceptibilidad?

Trata la susceptibilidad a un trastorno multifactorial como una susceptibilidad continua y normalmente distribuida, construida a partir de muchos factores genéticos y ambientales; las personas cuya susceptibilidad cruza un umbral se ven afectadas, lo que explica por qué la recurrencia aumenta con el número de parientes afectados.

¿Una puntuación de riesgo poligénico le dice a un individuo si contraerá una enfermedad?

No; ubica a una persona en una distribución de riesgo poblacional y puede indicar un riesgo superior o inferior al promedio, pero no determina un resultado individual, y su precisión varía según la ascendencia y la afección.