Base Genética de las Enfermedades Complejas

La base genética de las enfermedades complejas se refiere a cómo los trastornos comunes —como la diabetes tipo 2, la enfermedad de las arterias coronarias y muchas afecciones psiquiátricas y autoinmunes— surgen de muchas variantes genéticas, en su mayoría de pequeño efecto, que actúan junto con factores ambientales y de estilo de vida. A diferencia de los trastornos mendelianos monogénicos, las enfermedades complejas reflejan una predisposición acumulativa en lugar de una única mutación causal, y su arquitectura genética se ha mapeado en gran medida a través de estudios de asociación de genoma completo (GWAS).

Definition

La predisposición genética a las enfermedades complejas es la probabilidad elevada de desarrollar un trastorno común conferida por la acción conjunta de muchas variantes genéticas, cada una típicamente de pequeño efecto, en combinación con factores ambientales, en lugar de por una única mutación totalmente determinante.

Scope

La entrada abarca la arquitectura genética de las enfermedades complejas comunes, las hipótesis de variantes comunes y variantes raras, lo que los estudios de asociación de genoma completo han revelado y lo que no, la cuestión de la heredabilidad perdida, y cómo se conceptualiza la predisposición genética a nivel poblacional. Es un tema de referencia y educativo, no una guía clínica.

Core questions

• ¿Qué arquitectura genética subyace a las enfermedades complejas comunes: pocos efectos grandes, muchos efectos pequeños o ambos?
• ¿Qué han aportado los estudios de asociación de genoma completo y cuáles son sus límites?
• ¿Por qué gran parte de la heredabilidad de las enfermedades complejas sigue sin ser explicada por las variantes identificadas?
• ¿Cómo debe entenderse la predisposición genética en relación con las contribuciones ambientales y de estilo de vida?

Key concepts

• Predisposición genética
• Arquitectura genética
• Variante común de pequeño efecto
• Hipótesis de la variante rara
• Estudio de asociación de genoma completo (GWAS)
• Heredabilidad perdida
• Riesgo poligénico

Key theories

Hipótesis de la enfermedad común-variante común

Esta influyente propuesta sostenía que la susceptibilidad a las enfermedades comunes se debe en gran medida a variantes genéticas relativamente comunes de efecto modesto; motivó los estudios de asociación de genoma completo, que confirmaron muchas de estas variantes, aunque dejaron una heredabilidad sustancial sin explicar.

Hipótesis de la variante rara

Pritchard argumentó que una parte sustancial de la susceptibilidad a las enfermedades complejas podría deberse, en cambio, a numerosas variantes raras de mayor efecto individual, una alternativa que enmarca el debate continuo sobre la arquitectura de las enfermedades complejas.

Mechanisms

Las enfermedades complejas comunes generalmente carecen de un único locus causal; en cambio, la predisposición se acumula a través de muchas variantes cuyas contribuciones individuales son pequeñas, moduladas por exposiciones ambientales y el azar. Los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) rastrean el genoma en busca de variantes más frecuentes en individuos afectados que en no afectados, y han identificado un gran número de estas variantes comunes, a menudo en regiones reguladoras en lugar de codificantes de proteínas, lo que apunta a redes reguladoras génicas alteradas. Dado que las variantes comunes identificadas típicamente explican solo una parte de la heredabilidad inferida de las familias, la atención se ha dirigido a contribuciones adicionales de variantes raras, variación estructural, interacciones y la posibilidad, bajo la visión omnigénica, de que los efectos se distribuyan a través de muchísimos genes.

Clinical relevance

Este tema subyace a cómo se entiende la susceptibilidad genética a las enfermedades comunes y cómo se interpreta la información de riesgo poligénico, enfatizando que la predisposición genética es probabilística y actúa junto con factores modificables. Se presenta para apoyar la evaluación de la evidencia genética a nivel poblacional y no es una base para el diagnóstico, pronóstico o tratamiento individual.

Epidemiology

Las enfermedades complejas representan la gran mayoría de la carga de enfermedades crónicas en la mayoría de las poblaciones. Los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) han catalogado miles de loci asociados a rasgos y enfermedades en diversas condiciones, aunque la mayoría de los descubrimientos hasta la fecha se han realizado en poblaciones de ascendencia europea, una limitación reconocida para su amplia aplicabilidad.

History

Los primeros planteamientos se centraron en la hipótesis de la enfermedad común-variante común, contrastada con la alternativa de variante rara de Pritchard de 2001. La llegada del genotipado denso y los primeros estudios de asociación de genoma completo (GWAS) a mediados de la década de 2000 produjo un rápido catálogo de variantes de riesgo comunes, lo que impulsó el reconocimiento en 2009 de la heredabilidad perdida y una década de refinamiento metodológico y reflexión sobre lo que tales estudios revelan acerca de la biología de las enfermedades.

Debates

Variantes comunes frente a variantes raras en la susceptibilidad a enfermedades complejas

Se ha debatido si las variantes comunes de pequeño efecto o un mayor número de variantes más raras dominan la susceptibilidad a las enfermedades complejas desde antes de la era de los estudios de asociación de genoma completo; la evidencia actual apoya un papel importante para las variantes comunes, dejando espacio para las contribuciones de variantes raras.

¿Qué han aportado realmente los estudios de asociación de genoma completo?

El rendimiento de los estudios de asociación para la comprensión biológica, la predicción de riesgos y la traslación clínica ha sido tanto celebrado como criticado, incluyendo preocupaciones sobre la diversidad ancestral limitada y los tamaños de efecto individuales modestos.

Key figures

• Jonathan Pritchard
• Teri Manolio
• Peter Visscher
• Eric Lander

Seminal works

• pritchard-2001
• manolio-2009
• visscher-2017

Frequently asked questions

¿En qué se diferencia la base genética de una enfermedad compleja de la de una enfermedad mendeliana?

Una enfermedad mendeliana es típicamente causada por una única mutación de alto impacto que determina en gran medida la condición, mientras que una enfermedad compleja resulta de muchas variantes de pequeño efecto que actúan junto con factores ambientales, por lo que ninguna variante individual es decisiva.

Si una enfermedad compleja tiene muchos genes asociados, ¿significa eso que es puramente genética?

No. Las variantes genéticas contribuyen a la predisposición, pero los factores ambientales y de estilo de vida también desempeñan un papel importante, y la mayoría de las variantes asociadas individualmente solo cambian el riesgo ligeramente.