Herencia Multifactorial (Compleja)

La herencia multifactorial describe rasgos y trastornos que surgen de la acción combinada de múltiples variantes genéticas y uno o más factores ambientales. Dado que tanto las influencias heredadas como las externas contribuyen, los rasgos multifactoriales se agrupan en familias sin seguir los patrones de segregación claros de las condiciones mendelianas de un solo gen, y el riesgo de enfermedad a menudo se modela como el cruce de un umbral en una susceptibilidad continua subyacente.

Definition

La herencia multifactorial (compleja) es la determinación de un rasgo o enfermedad por la contribución conjunta de la variación en múltiples loci genéticos junto con factores ambientales, produciendo variación continua o susceptibilidad gradual en lugar de patrones mendelianos simples.

Scope

La entrada cubre el modelo multifactorial, el concepto de umbral de susceptibilidad utilizado para trastornos discretos (presentes/ausentes), la agregación familiar y el riesgo de recurrencia, y la naturaleza combinada genética y ambiental de las condiciones comunes. Es un tema conceptual de genética que explica cómo se estudian dichos rasgos, no una guía clínica para individuos.

Core questions

• ¿Cómo producen conjuntamente los genes y el ambiente un rasgo o una enfermedad?
• ¿Cómo da lugar una susceptibilidad continua y multifactorial a un trastorno presente o ausente?
• ¿Por qué las condiciones multifactoriales se agregan en familias sin proporciones de segregación mendeliana?

Key concepts

• Contribución genética y ambiental
• Modelo de umbral de susceptibilidad
• Agregación familiar
• Riesgo de recurrencia en parientes
• Interacción gen-ambiente
• Distribución continua de la susceptibilidad

Key theories

Modelo de umbral de susceptibilidad

Los trastornos discretos con causalidad multifactorial pueden modelarse como una susceptibilidad subyacente continua y normalmente distribuida que combina contribuciones genéticas y ambientales; la condición se manifiesta solo en individuos cuya susceptibilidad excede un umbral, lo que explica el riesgo de recurrencia gradual en parientes.

Mechanisms

En el modelo multifactorial, muchas variantes genéticas de pequeño efecto se combinan aditivamente con exposiciones ambientales para determinar la posición de un individuo en una escala continua. Para los rasgos medidos continuamente, esta escala es el fenotipo mismo; para los trastornos presentes o ausentes, el modelo de umbral de susceptibilidad lo trata como una susceptibilidad no observada, con la enfermedad apareciendo una vez que la susceptibilidad supera un umbral. Los parientes comparten una porción de las influencias genéticas y, a veces, ambientales, por lo que sus susceptibilidades están correlacionadas y el riesgo de recurrencia disminuye con la reducción del parentesco, un patrón distinto de las probabilidades fijas de la herencia mendeliana. Debido a que tanto los conjuntos de genes como los entornos son importantes, el mismo trastorno puede surgir de diferentes combinaciones de factores contribuyentes.

Clinical relevance

La herencia multifactorial describe el patrón causal detrás de la mayoría de las enfermedades crónicas comunes y muchas malformaciones congénitas, y enmarca cómo la historia familiar se interpreta como un indicador de riesgo en lugar de un predictor determinista. Se presenta para ayudar a comprender cómo se estudian dichos riesgos a nivel poblacional y no es una base para el diagnóstico o manejo individual.

Epidemiology

La mayoría de los trastornos comunes —incluyendo la diabetes tipo 2, la enfermedad coronaria, la hipertensión y muchos defectos congénitos— muestran herencia multifactorial, evidenciado por la agrupación familiar, riesgos de recurrencia elevados pero no mendelianos en parientes, y una concordancia incompleta en gemelos que, en conjunto, implican tanto a los genes como al ambiente.

History

El marco multifactorial maduró a partir de la síntesis poligénica de Fisher y se extendió a las enfermedades discretas a través del modelo de umbral de susceptibilidad de Falconer de mediados del siglo XX, que permitió a los genetistas cuantitativos analizar trastornos de todo o nada utilizando la misma lógica continua. La era genómica identificó entonces muchas de las variantes comunes contribuyentes y replanteó preguntas de larga data sobre cuánto riesgo de enfermedad multifactorial puede explicar la genética.

Debates

¿Qué tan bien capturan las variantes comunes identificadas el riesgo de enfermedad multifactorial?

Los estudios de asociación de genoma completo han encontrado muchas variantes de pequeño efecto, pero para la mayoría de las enfermedades multifactoriales, estas explican una fracción limitada de la heredabilidad estimada, dejando abiertos los roles relativos de variantes comunes adicionales, variantes raras, interacciones y el ambiente.

Key figures

• Douglas Falconer
• Ronald A. Fisher
• Newton Morton
• Peter Visscher

Seminal works

• falconer-mackay-1996
• visscher-2008
• manolio-2009

Frequently asked questions

¿Qué explica el modelo de umbral de susceptibilidad?

Explica cómo un trastorno que está presente o ausente puede resultar de muchas pequeñas contribuciones genéticas y ambientales: estas se suman en una susceptibilidad continua, y la condición aparece solo cuando la susceptibilidad de un individuo excede un umbral.

¿Por qué una historia familiar aumenta el riesgo sin garantizar una enfermedad multifactorial?

Los parientes comparten parte de las influencias genéticas y ambientales que construyen la susceptibilidad, por lo que el riesgo es elevado, pero debido a que ningún factor individual es determinante, no es seguro que la enfermedad recurra.