Riesgos dependientes de la edad y del sexo

Muchos riesgos genéticos no son fijos, sino que dependen de la edad y el sexo. Cuando un trastorno presenta una penetrancia incompleta o relacionada con la edad, la probabilidad de que una persona en riesgo sea portadora —y de que haya desarrollado la afección— se modifica a medida que avanza en el rango de edad de inicio sin manifestar síntomas. Además, algunas condiciones se expresan de forma diferente o conllevan distintos riesgos a lo largo de la vida en hombres y mujeres.

Definition

Los riesgos dependientes de la edad y del sexo son probabilidades de recurrencia o de inicio que varían con la edad del consultante (a través de la penetrancia relacionada con la edad) y el sexo (a través de la expresión influenciada por el sexo o limitada al sexo), y que se incorporan como términos condicionales en el cálculo de riesgo.

Scope

Esta entrada aborda la penetrancia relacionada con la edad, el uso de curvas de responsabilidad o supervivencia para actualizar el riesgo a medida que una persona envejece, así como la expresión y el riesgo dependientes del sexo. Se explica cómo estos factores se incorporan en el cálculo bayesiano de recurrencia. Es una referencia metodológica y no constituye un consejo de riesgo individualizado.

Core questions

• ¿Cómo el hecho de permanecer asintomático durante parte del rango de edad de riesgo disminuye la probabilidad de que una persona sea portadora?
• ¿Cómo se utilizan las curvas de edad de inicio (penetrancia) como probabilidades condicionales?
• ¿Cuándo y por qué los riesgos genéticos difieren entre los sexos?

Key concepts

• Penetrancia incompleta
• Penetrancia relacionada con la edad
• Curvas de edad de inicio
• Probabilidad condicional a partir de la edad actual
• Expresión limitada al sexo e influenciada por el sexo
• Riesgo a lo largo de la vida versus riesgo actual

Mechanisms

Para un trastorno dependiente de la edad, la probabilidad de que un portador genético manifieste la enfermedad aumenta con la edad siguiendo una curva de penetrancia. Un familiar en riesgo que permanece asintomático a una edad determinada tiene, por lo tanto, menos probabilidades de ser portador que al nacer, y esta probabilidad se introduce como una probabilidad condicional en una tabla bayesiana, disminuyendo el riesgo posterior de portador a medida que la persona envejece. El sexo interviene de dos maneras: algunas condiciones se expresan solo en un sexo (limitadas al sexo) o más fácilmente en un sexo (influenciadas por el sexo), y algunas confieren diferentes riesgos a lo largo de la vida según el sexo, por lo que el mismo genotipo puede producir diferentes probabilidades para un hombre y una mujer.

Clinical relevance

Considerar la edad y el sexo previene tanto la sobreestimación como la subestimación del riesgo, y los clínicos que evalúan una cifra citada deberían conocer los supuestos de edad y sexo que la sustentan. Esta entrada describe cómo se modelan estos factores; es material de referencia y no debe utilizarse como base para el cribado individual o las decisiones reproductivas.

Epidemiology

La penetrancia dependiente de la edad es prominente en trastornos mendelianos de inicio en la edad adulta, como la enfermedad de Huntington y muchos síndromes de cáncer hereditario, donde el riesgo a lo largo de la vida se acumula a lo largo de décadas. Las diferencias dependientes del sexo aparecen en condiciones ligadas al cromosoma X y en fenotipos limitados al sexo o influenciados hormonalmente; las estimaciones de penetrancia publicadas varían según el estudio y la forma de detección (ascertainment).

History

La necesidad de actualizar el riesgo con la edad se reconoció tempranamente en el asesoramiento para trastornos de inicio tardío, donde los familiares en riesgo no afectados difieren claramente de los recién nacidos. Los datos de edad de inicio se formalizaron en curvas de penetrancia utilizadas como probabilidades condicionales, y grandes estudios de cohortes de portadores refinaron posteriormente las estimaciones de riesgo específicas por edad y sexo para los síndromes de cáncer hereditario, precisando las cifras utilizadas en el asesoramiento.

Key figures

• Ian Young
• Peter Harper

Seminal works

• young-2007
• harper-2010

Frequently asked questions

¿Por qué la probabilidad de que una persona en riesgo sea portadora disminuye a medida que envejece sin presentar síntomas?

Para un trastorno dependiente de la edad, un verdadero portador tiene una probabilidad creciente de manifestar la condición con la edad, por lo que permanecer asintomático durante parte del rango de inicio es una evidencia —introducida mediante el teorema de Bayes— de que la persona podría no ser portadora.

¿Por qué un riesgo genético puede diferir entre hombres y mujeres?

Algunas condiciones se expresan solo o con mayor intensidad en un sexo, y algunas confieren diferentes riesgos a lo largo de la vida según el sexo, por lo que el mismo genotipo puede traducirse en diferentes probabilidades dependiendo del sexo del consultante.