Metabolismo de Fase II (Reacciones de Conjugación)

El metabolismo de Fase II comprende las reacciones de conjugación de la biotransformación, en las que un fármaco o su metabolito de Fase I se une covalentemente a una molécula endógena —como el ácido glucurónico, el sulfato, el glutatión, un grupo acetilo o metilo—, produciendo generalmente un producto más hidrosoluble que se excreta fácilmente. La glucuronidación, catalizada por las UDP-glucuronosiltransferasas, es la más prominente de estas vías.

Definition

El metabolismo de Fase II es la conjugación de un fármaco o su producto de Fase I con un cosustrato endógeno mediante enzimas transferasas, lo que generalmente produce un conjugado altamente polar e hidrosoluble adecuado para la excreción renal o biliar.

Scope

Este tema abarca las principales vías de conjugación, las enzimas transferasas que las catalizan y su papel en el aumento de la hidrosolubilidad y la terminación de la acción del fármaco. Es de carácter educativo y no proporciona consejos de dosificación.

Core questions

• ¿Qué moléculas endógenas se utilizan en las principales reacciones de conjugación?
• ¿Qué papel desempeñan las UDP-glucuronosiltransferasas en el metabolismo de los fármacos?
• ¿Cómo aumenta la conjugación la hidrosolubilidad y facilita la excreción?
• ¿Cómo actúan las reacciones de Fase I y Fase II en secuencia?

Key concepts

• Glucuronidación (UDP-glucuronosiltransferasas)
• Sulfatación (sulfotransferasas)
• Conjugación con glutatión (glutatión S-transferasas)
• Acetilación (N-acetiltransferasas)
• Metilación (metiltransferasas)
• Conjugación con aminoácidos
• Dependencia del cosustrato y excreción del conjugado

Mechanisms

Las reacciones de Fase II unen un grupo endógeno a un fármaco o al grupo funcional introducido durante la Fase I, utilizando enzimas transferasas y cosustratos activados. La glucuronidación transfiere ácido glucurónico del ácido UDP-glucurónico por la familia de la UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) y es cuantitativamente la principal vía de conjugación para muchos fármacos y compuestos endógenos (Tukey & Strassburg, 2000). Otras vías incluyen la sulfatación por sulfotransferasas, la conjugación con glutatión por glutatión S-transferasas (importante en la desintoxicación de intermediarios reactivos de Fase I), la N-acetilación por N-acetiltransferasas, la metilación y la conjugación con aminoácidos. Los conjugados resultantes son generalmente mucho más hidrosolubles que el compuesto original, lo que favorece la excreción renal o biliar y, por lo general, termina la actividad farmacológica (Wilkinson, 2005). Dado que la conjugación con glutatión puede neutralizar los metabolitos electrofílicos generados en la Fase I, las dos fases están funcionalmente vinculadas en la protección contra la toxicidad de los metabolitos reactivos (Guengerich, 2007).

Clinical relevance

La variación en la actividad de las enzimas conjugadoras —por ejemplo, las diferencias heredadas en la actividad de UGT o N-acetiltransferasa— contribuye a las diferencias en la exposición a los fármacos y en el manejo de los metabolitos reactivos. Esta entrada presenta la enzimología como material de referencia y no es una base para decisiones de dosificación individuales.

Evidence & guidelines

La biología de la familia UGT y su papel central en el metabolismo conjugativo están documentados en una revisión exhaustiva (Tukey & Strassburg, 2000); la contribución de la conjugación a la depuración y la variabilidad, y su interacción con el manejo de metabolitos reactivos, se resumen en revisiones importantes (Wilkinson, 2005; Guengerich, 2007) y textos estándar (Rowland & Tozer, 2011).

History

La conjugación fue reconocida como la segunda fase sintética de la biotransformación junto con la funcionalización, siendo la glucuronidación una de las vías caracterizadas más tempranamente. La caracterización molecular de la familia de la UDP-glucuronosiltransferasa humana a finales del siglo XX aclaró cómo una única superfamilia de enzimas conjuga una amplia gama de fármacos y sustratos endógenos (Tukey & Strassburg, 2000).

Key figures

• Robert H. Tukey
• Christian P. Strassburg
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• tukey-strassburg-2000
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

¿Qué le hace una reacción de conjugación de Fase II a un fármaco?

Une covalentemente una molécula endógena —con mayor frecuencia ácido glucurónico, pero también sulfato, glutatión, grupos acetilo o metilo— al fármaco o a su metabolito de Fase I, produciendo generalmente un conjugado más hidrosoluble que es más fácil de excretar y, por lo general, farmacológicamente inactivo.

¿La Fase II siempre sigue a la Fase I?

No necesariamente. Muchos fármacos ya poseen un grupo funcional adecuado y pueden conjugarse directamente sin una reacción de Fase I previa, mientras que otros requieren primero la funcionalización de Fase I.