Sistema Enzimático del Citocromo P450

El sistema del citocromo P450 (CYP) es una superfamilia de monooxigenasas hemo-tiolato —denominadas así por la absorbancia característica de 450 nm de su forma unida al monóxido de carbono— que cataliza la mayor parte del metabolismo oxidativo de fármacos de Fase I. Un número reducido de isoformas, en particular CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP1A2, son responsables del metabolismo de la mayoría de los fármacos de uso clínico.

Definition

El sistema enzimático del citocromo P450 es una superfamilia de monooxigenasas unidas a la membrana que contienen hemo que, utilizando oxígeno molecular y NADPH, oxidan una amplia gama de compuestos endógenos y exógenos y llevan a cabo la mayor parte del metabolismo oxidativo de fármacos de Fase I.

Scope

Este tema abarca la estructura y la función catalítica de las enzimas del citocromo P450, las principales isoformas metabolizadoras de fármacos, y los mecanismos de inducción e inhibición enzimática que hacen del sistema una fuente central de interacciones farmacológicas y variabilidad. Tiene un propósito educativo y no proporciona consejos de dosificación.

Core questions

• ¿Cuál es el mecanismo catalítico de una monooxigenasa del citocromo P450?
• ¿Qué isoformas de CYP metabolizan la mayoría de los fármacos de uso clínico?
• ¿Cómo alteran la inducción y la inhibición enzimática el metabolismo mediado por CYP?
• ¿Por qué el sistema CYP es un sitio principal de interacciones farmacológicas?

Key concepts

• Monooxigenasa hemo-tiolato
• Principales isoformas metabolizadoras de fármacos (CYP3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 1A2)
• Inducción enzimática
• Inhibición enzimática (competitiva y basada en el mecanismo)
• Acoplamiento de la NADPH-citocromo P450 reductasa
• Relaciones entre sustrato, inhibidor e inductor
• Expresión tisular (hepática e intestinal)

Mechanisms

Las enzimas del citocromo P450 son proteínas hemo-tiolato ancladas principalmente en el retículo endoplasmático de hepatocitos y enterocitos. Utilizando electrones suministrados por la NADPH-citocromo P450 reductasa, activan el oxígeno molecular e insertan un átomo de oxígeno en un sustrato mientras reducen el otro a agua, catalizando hidroxilaciones, desalquilaciones y oxidaciones de heteroátomos (Guengerich, 1999). Aunque el genoma humano codifica muchas CYP, un puñado de isoformas de las familias CYP1, CYP2 y CYP3 realizan la mayoría de las oxidaciones de fármacos, siendo CYP3A4 la más importante por la amplitud de sus sustratos (Guengerich, 1999; Zanger & Schwab, 2013). Su actividad es altamente variable: puede ser aumentada por inductores que incrementan la expresión enzimática y disminuida por inhibidores competitivos o basados en el mecanismo, y difiere entre individuos debido al polimorfismo genético y la regulación (Zanger & Schwab, 2013). Dado que muchos fármacos son sustratos, inhibidores o inductores de la misma isoforma, el sistema CYP es el principal lugar de interacciones farmacológicas metabólicas y un determinante importante de la variabilidad entre pacientes (Wilkinson, 2005; Rettie & Jones, 2005).

Clinical relevance

La inducción, inhibición y variación genética de las CYP explican muchas interacciones farmacológicas y gran parte de la variabilidad en la exposición a fármacos entre individuos. Esta entrada describe estos mecanismos como información de referencia y no proporciona instrucciones de manejo de interacciones o dosificación para ningún paciente.

Evidence & guidelines

Los marcos regulatorios para evaluar las interacciones farmacológicas metabólicas se organizan en torno a las principales isoformas del citocromo P450. La química catalítica, el papel dominante de CYP3A4 y el impacto de la regulación y la variación genética están documentados en revisiones exhaustivas (Guengerich, 1999; Zanger & Schwab, 2013), con síntesis específicas de isoformas para enzimas clínicamente importantes como CYP2C9 (Rettie & Jones, 2005).

History

El pigmento que absorbe a 450 nm cuando está reducido y unido al monóxido de carbono fue identificado en microsomas hepáticos a finales de los años 50 y 60 y se demostró que era una hemoproteína responsable del metabolismo oxidativo de fármacos. Las décadas posteriores resolvieron la superfamilia en distintas familias de genes e isoformas y establecieron CYP3A4 como la enzima metabolizadora de fármacos predominante en humanos (Guengerich, 1999), con trabajos posteriores que integraron la regulación y la variación farmacogenética (Zanger & Schwab, 2013).

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Ulrich M. Zanger
• Allan E. Rettie

Seminal works

• guengerich-1999
• zanger-schwab-2013

Frequently asked questions

¿Por qué el sistema del citocromo P450 es tan importante en el metabolismo de fármacos?

La superfamilia CYP cataliza la mayoría de las reacciones oxidativas de Fase I para los fármacos de uso clínico, y unas pocas isoformas —lideradas por CYP3A4— se encargan de la mayor parte de ese trabajo. Dado que estas enzimas pueden ser inducidas o inhibidas y varían genéticamente, son una fuente importante de interacciones farmacológicas y de variabilidad en la exposición a los fármacos.

¿Cuál es la diferencia entre un inductor y un inhibidor de una enzima CYP?

Un inductor aumenta la cantidad o actividad de la enzima, tendiendo a acelerar el metabolismo de sus sustratos, mientras que un inhibidor bloquea la enzima, tendiendo a ralentizar el metabolismo y aumentar la exposición a sus sustratos.