Farmacogenómica en Oncología

La farmacogenómica en oncología es distintiva porque dos genomas determinan la respuesta a los fármacos: el genoma heredado (de la línea germinal) del paciente, que rige cómo se metabolizan los fármacos anticancerígenos y cómo los toleran los tejidos del huésped, y el genoma adquirido (somático) del tumor, que influye en si un fármaco actúa sobre su objetivo y si surge resistencia. La variación de la línea germinal en enzimas como la tiopurina S-metiltransferasa, NUDT15 y la dihidropirimidina deshidrogenasa está vinculada al riesgo de toxicidad grave por quimioterapias comunes, lo que la convierte en una de las áreas más traducidas de la farmacogenómica.

Definition

La farmacogenómica en oncología es el estudio de cómo la variación genética heredable (de la línea germinal) y la adquirida por el tumor (somática) determinan conjuntamente la eficacia, la resistencia y la toxicidad de la terapia anticancerígena.

Scope

La entrada cubre el doble papel de la variación de la línea germinal y somática en la respuesta a los fármacos contra el cáncer, las principales relaciones gen-fármaco de la línea germinal que afectan la toxicidad de la quimioterapia (tiopurinas, fluoropirimidinas y activación de tamoxifeno), y la distinción conceptual entre predecir la toxicidad del huésped y predecir la respuesta del tumor. Trata la farmacogenómica oncológica como un tema conceptual y no es una fuente de orientación sobre dosificación o tratamiento.

Core questions

• ¿En qué se diferencian la variación de la línea germinal y la somática en lo que predicen sobre la respuesta a los fármacos contra el cáncer?
• ¿Qué variantes de la línea germinal están vinculadas a la toxicidad grave de la quimioterapia y a través de qué enzimas?
• ¿Cómo influye el genotipo del tumor en la eficacia y la aparición de resistencia?
• ¿Por qué la oncología se encuentra entre las áreas más traducidas de la farmacogenómica clínica?

Key concepts

• Variación de la línea germinal versus somática
• TPMT y NUDT15 en la toxicidad de las tiopurinas
• DPYD en la toxicidad de las fluoropirimidinas
• CYP2D6 y activación del tamoxifeno
• Toxicidad del huésped versus respuesta del tumor
• Resistencia adquirida a los fármacos

Mechanisms

La respuesta a los fármacos anticancerígenos en oncología está determinada por dos genomas que actúan a través de diferentes vías. El genoma de la línea germinal controla las enzimas que activan, inactivan y eliminan los fármacos citotóxicos y dirigidos, por lo que las variantes heredadas de función reducida pueden causar una acumulación tóxica de un fármaco o sus metabolitos activos: la baja actividad de la tiopurina S-metiltransferasa o NUDT15 aumenta el riesgo de mielosupresión por tiopurinas, la actividad reducida de la dihidropirimidina deshidrogenasa aumenta el riesgo de toxicidad grave por fluoropirimidinas, y la actividad de CYP2D6 rige la conversión del tamoxifeno en su metabolito activo. El genoma somático del tumor, por el contrario, determina si el objetivo molecular de un fármaco está presente y activo y si surgen alteraciones que confieren resistencia durante el tratamiento. Por lo tanto, la predicción de la toxicidad del huésped se basa principalmente en el genotipado de la línea germinal, mientras que la predicción de la eficacia y la resistencia a menudo depende del perfilado tumoral (somático); ambas capas deben considerarse para comprender la respuesta en la terapia contra el cáncer.

Clinical relevance

Este tema ayuda a los médicos y a los estudiantes a comprender por qué la oncología distingue las pruebas de la línea germinal para el riesgo de toxicidad del perfilado tumoral para la eficacia, y por qué varias parejas gen-fármaco de la línea germinal se encuentran entre las más accionables en farmacogenómica. Es de referencia-educativa, describiendo cómo se razona la evidencia de la respuesta a los fármacos contra el cáncer, y no es una base para decisiones individuales de dosificación o tratamiento.

Epidemiology

Las variantes farmacogenéticas de la línea germinal relevantes para la toxicidad de la quimioterapia varían en frecuencia entre las poblaciones ancestrales, razón por la cual las guías para tiopurinas y fluoropirimidinas tienen en cuenta las distribuciones alélicas específicas de la población; las alteraciones somáticas relevantes para la eficacia varían según el tipo de tumor y el tumor individual.

Evidence & guidelines

La oncología contiene varias de las recomendaciones farmacogenómicas clínicas mejor respaldadas: las guías de implementación abordan la dosificación de tiopurinas en relación con el genotipo TPMT y NUDT15, la dosificación de fluoropirimidinas en relación con el genotipo DPYD, y la influencia de CYP2D6 en el tamoxifeno. Estas son curadas por PharmGKB y traducidas por consorcios de implementación como CPIC.

History

La oncología fue un entorno temprano y productivo para la farmacogenómica clínica porque los fármacos citotóxicos tienen ventanas terapéuticas estrechas y toxicidades graves que limitan la dosis, por lo que las diferencias heredadas en su metabolismo tenían consecuencias clínicas visibles. El reconocimiento de la deficiencia de tiopurina S-metiltransferasa y, posteriormente, de las variantes de NUDT15 y dihidropirimidina deshidrogenasa vinculó genotipos específicos con el riesgo de toxicidad, mientras que el auge del perfilado del genoma tumoral añadió la dimensión somática que ahora define gran parte de la terapéutica del cáncer.

Debates

Predicción de toxicidad de la línea germinal versus predicción de eficacia somática

La farmacogenómica del cáncer abarca dos usos distintos —pruebas de la línea germinal para anticipar la toxicidad del huésped y perfilado tumoral para predecir la eficacia y la resistencia— y cómo integrar estos conceptual y operativamente en la atención es una discusión en curso.

Key figures

• Mary Relling
• William Evans
• Matthias Schwab
• Matthew Goetz
• Teri Klein

Seminal works

• relling-2015
• evans-2003
• relling-2019

Frequently asked questions

¿Por qué la farmacogenómica oncológica implica dos genomas?

El genoma heredado (de la línea germinal) del paciente determina cómo se metabolizan y toleran los fármacos anticancerígenos, mientras que el genoma adquirido (somático) del tumor determina si un fármaco funciona y si se desarrolla resistencia, por lo que ambos influyen en la respuesta.

¿Qué genes de la línea germinal están vinculados a la toxicidad de la quimioterapia?

Las variantes en TPMT y NUDT15 están vinculadas a la toxicidad de las tiopurinas, DPYD a la toxicidad de las fluoropirimidinas, y la actividad de CYP2D6 afecta la activación del tamoxifeno, lo que las convierte en algunas de las relaciones gen-fármaco de la línea germinal más establecidas en oncología.