Farmacogenómica en poblaciones pediátricas

La farmacogenómica en poblaciones pediátricas se refiere a cómo la variación heredada en las enzimas metabolizadoras de fármacos, los transportadores y las dianas farmacológicas se expresa en el contexto cambiante del desarrollo infantil. Desde el neonato hasta el adolescente, la actividad de enzimas como la familia del citocromo P450 y las enzimas conjugadoras sigue trayectorias madurativas, por lo que el fenotipo de respuesta a fármacos producido por un genotipo dado no es fijo, sino que cambia a medida que el niño crece. El campo estudia esta interacción entre genotipo y ontogenia.

Definition

La farmacogenómica en poblaciones pediátricas es el estudio de cómo los determinantes hereditarios de la respuesta a los fármacos interactúan con los cambios de desarrollo en la expresión y actividad de las enzimas metabolizadoras de fármacos, los transportadores y las dianas a lo largo de la infancia, la niñez y la adolescencia para configurar la exposición y el efecto de los fármacos.

Scope

La entrada cubre la regulación del desarrollo (ontogénica) de las vías de manejo de fármacos, la discordancia resultante entre el genotipo y el fenotipo observado en diferentes edades, y las principales relaciones gen-fármaco pediátricas abordadas por las guías de implementación, incluyendo las tiopurinas en la leucemia infantil. Trata la farmacogenómica pediátrica como un tema metodológico y conceptual, no como una guía clínica o de dosificación.

Core questions

• ¿Cómo modifica la maduración de las enzimas metabolizadoras de fármacos el fenotipo predicho por el genotipo de un niño?
• ¿En qué etapas del desarrollo el genotipo se convierte en el determinante dominante de la respuesta a los fármacos?
• ¿Qué pares gen-fármaco pediátricos tienen suficiente evidencia para guiar la interpretación, y cuáles se extrapolan de adultos?
• ¿Cómo complica la ontogenia la traducción de genotipo a fenotipo que es más estable en adultos?

Key concepts

• Farmacología del desarrollo
• Ontogenia de las enzimas del citocromo P450
• Discordancia genotipo-fenotipo en la primera infancia
• Farmacocinética madurativa
• TPMT y NUDT15 en la respuesta a tiopurinas
• Extrapolación de la evidencia en adultos

Mechanisms

La disposición de los fármacos en niños está determinada por cambios dependientes de la edad en la composición corporal, la función orgánica y, especialmente, la expresión de las enzimas y transportadores metabolizadores de fármacos. Muchas enzimas del citocromo P450 y enzimas de fase II son bajas o ausentes al nacer y aumentan hasta, o superan transitoriamente, la actividad adulta en el transcurso de meses a años; algunas vías siguen cambios distintos en la expresión durante la infancia. Por lo tanto, una variante farmacogenómica se interpreta en función de esta línea de base del desarrollo: un alelo de función reducida puede importar poco cuando la enzima relevante aún no se expresa y más una vez que madura. Cuando la actividad de una enzima está en gran medida determinada genéticamente y es estable en el desarrollo, como la tiopurina S-metiltransferasa, la interpretación guiada por el genotipo es más directamente transferible de adultos a niños, razón por la cual la farmacogenética de las tiopurinas es un ejemplo pediátrico bien desarrollado.

Clinical relevance

Este tema ayuda a los clínicos y a los profesionales en formación a comprender por qué los resultados farmacogenómicos pediátricos se interpretan junto con la etapa de desarrollo del niño y por qué la evidencia gen-fármaco en adultos no siempre se puede aplicar sin cambios a los niños. Es de carácter educativo-referencial: explica cómo se genera y se razona la evidencia de respuesta a fármacos pediátricos y no constituye una base para decisiones individuales de dosificación o tratamiento.

Epidemiology

Las frecuencias alélicas de los farmacogenes en niños reflejan las de sus poblaciones de origen, pero la manifestación clínica de una variante depende de la etapa de desarrollo; la evidencia farmacogenómica pediátrica se concentra en unas pocas áreas terapéuticas, siendo la leucemia linfoblástica aguda infantil y la terapia con tiopurinas de las más estudiadas.

Evidence & guidelines

La guía de implementación para algunos pares gen-fármaco se basa en datos pediátricos, especialmente la dosificación de tiopurinas en relación con el genotipo de TPMT y NUDT15, mientras que para muchos otros fármacos las recomendaciones pediátricas se extrapolan de estudios en adultos debido a que los ensayos farmacogenómicos pediátricos dedicados son limitados. PharmGKB y los consorcios de implementación curan la evidencia subyacente.

History

La farmacoterapia pediátrica se describió durante mucho tiempo en términos de escalamiento de dosis para adultos según el peso corporal, pero la farmacología del desarrollo estableció que la maduración de las vías de manejo de fármacos no es lineal y es específica de cada vía. A medida que se caracterizó la variación farmacogenómica de la línea germinal, el campo reconoció que el genotipo y la ontogenia determinan conjuntamente la respuesta en niños, y la farmacogenética de las tiopurinas en la leucemia infantil se convirtió en un éxito traslacional temprano.

Debates

¿Pueden extrapolarse las recomendaciones farmacogenómicas para adultos a niños?

Debido a que la expresión enzimática madura con la edad, el efecto de una variante en la respuesta a los fármacos puede diferir entre adultos y niños pequeños, por lo que el grado en que la guía gen-fármaco para adultos se aplica a través de los rangos de edad pediátricos sigue siendo incierto y depende de la estabilidad del desarrollo de la vía involucrada.

Key figures

• Gregory Kearns
• J. Steven Leeder
• Mary Relling
• William Evans

Seminal works

• kearns-2003
• evans-2003
• relling-2015

Frequently asked questions

¿Por qué el genotipo de respuesta a fármacos de un niño puede predecir un fenotipo diferente al mismo genotipo en un adulto?

Debido a que muchas enzimas metabolizadoras de fármacos maduran gradualmente después del nacimiento, la consecuencia funcional de una variante depende de la cantidad de enzima relevante que se expresa en la etapa de desarrollo del niño.

¿Cuál es el ejemplo farmacogenómico pediátrico más establecido?

La terapia con tiopurinas en la leucemia infantil, donde el genotipo de TPMT y NUDT15 se relaciona con el riesgo de toxicidad, se encuentra entre las relaciones gen-fármaco pediátricas más desarrolladas en las guías de implementación.