Farmacogenómica en poblaciones especiales
La farmacogenómica en poblaciones especiales examina cómo la variación heredada en las enzimas metabolizadoras de fármacos, los transportadores y las dianas farmacológicas interactúa con la fisiología y los estados de enfermedad distintivos de grupos de pacientes particulares: niños, adultos mayores, personas embarazadas y lactantes, aquellos con disfunción orgánica y pacientes con cáncer. En estos grupos, la relación entre el genotipo y la respuesta al fármaco se modula por la etapa de desarrollo, el declive relacionado con la edad, la adaptación fisiológica o la alteración del aclaramiento, por lo que la información genética debe interpretarse junto con el contexto específico de la población.
Definition
La farmacogenómica en poblaciones especiales es el estudio de cómo los determinantes genéticos de la respuesta a los fármacos, heredables (y, en el cáncer, adquiridos por el tumor), se combinan con las características de desarrollo, relacionadas con la edad, fisiológicas o patológicas de grupos de pacientes definidos para moldear la exposición, la eficacia y la toxicidad de los fármacos.
Scope
Esta área orienta al lector sobre por qué una única predicción farmacogenómica no se transfiere sin cambios a lo largo de la vida o a través de los estados de enfermedad. Cubre la interacción conceptual entre la variación de la línea germinal (y, en oncología, somática) y los modificadores no genéticos del manejo de fármacos, y se vincula a entradas temáticas sobre farmacogenómica pediátrica, geriátrica, de embarazo/lactancia, de disfunción orgánica y oncológica. Es una descripción general de referencia educativa y no es una fuente de instrucciones de dosificación o tratamiento.
Sub-topics
Core questions
- ¿Cómo se traduce la misma variante farmacogenómica en diferentes fenotipos de respuesta a fármacos cuando la fisiología del huésped difiere por edad, embarazo o función orgánica?
- ¿Cuándo es el genotipo el determinante dominante de la respuesta a los fármacos y cuándo es anulado por la ontogenia, el envejecimiento o el aclaramiento alterado?
- ¿Cómo gobiernan conjuntamente la variación somática (tumoral) y de la línea germinal la respuesta a los fármacos en oncología?
- ¿Cómo debe sopesarse el cambio fisiológico específico de la población junto con el genotipo al interpretar la evidencia farmacogenómica?
Key concepts
- Interacción gen-fisiología
- Discordancia genotipo versus fenotipo (fenoconversión)
- Ontogenia de las enzimas metabolizadoras de fármacos
- Cambio farmacocinético y farmacodinámico relacionado con la edad
- Variación de la línea germinal versus somática
- Frecuencias alélicas específicas de la población
- Contexto de dosificación de precisión
Mechanisms
La respuesta a los fármacos está regida por la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de un fármaco y por la sensibilidad de sus dianas moleculares. Las variantes farmacogenómicas de la línea germinal actúan sobre estos procesos alterando la actividad de las enzimas del citocromo P450, las enzimas conjugadoras de fase II, los transportadores y los receptores. En poblaciones especiales se superpone una segunda capa de variación: la expresión de enzimas y transportadores sigue trayectorias de desarrollo en niños, disminuye o cambia con el envejecimiento, se modifica con las adaptaciones fisiológicas del embarazo y se altera por la disfunción hepática o renal. El fenotipo neto de respuesta al fármaco, por lo tanto, refleja el producto de la capacidad heredada y el estado fisiológico actual, una dependencia capturada en el concepto de fenoconversión, donde un genotipo de metabolizador extenso se comporta como un fenotipo de función reducida debido a fármacos coadministrados o enfermedades. En oncología se añade una dimensión adicional porque las alteraciones adquiridas por el tumor (somáticas), distintas de la línea germinal del huésped, pueden impulsar tanto la eficacia como la resistencia.
Clinical relevance
Comprender esta área ayuda a los médicos y a los estudiantes a evaluar por qué los resultados de las pruebas farmacogenómicas se interpretan dentro, y no independientemente, de la edad y el contexto fisiológico de un paciente, y por qué los recursos de implementación como PharmGKB y las guías de consorcios enfatizan el contexto poblacional. El material describe cómo se genera y se razona la evidencia; no es una base para decisiones individuales de diagnóstico, dosificación o tratamiento.
Epidemiology
Los farmacogenes funcionalmente importantes varían sustancialmente en la frecuencia alélica entre las poblaciones globales, por lo que la probabilidad previa de un fenotipo de respuesta a un fármaco determinado difiere según la ascendencia, así como según el grupo fisiológico; los estudios de secuenciación a gran escala documentan esta heterogeneidad para la familia del citocromo P450.
Evidence & guidelines
El conocimiento en esta área es curado por recursos como la Base de Conocimiento de Farmacogenómica (PharmGKB) y traducido en recomendaciones accionables por consorcios de implementación. La evidencia específica de la población es desigual —robusta para algunos pares gen-fármaco en oncología y escasa para el embarazo—, por lo que la guía se interpreta con cautela cuando los datos directos en la población especial son limitados.
History
La farmacogenómica surgió de las observaciones de mediados del siglo XX sobre las diferencias heredadas en la respuesta a los fármacos, convirtiéndose en una disciplina a escala genómica. A medida que se mapeó la variación de la línea germinal en las enzimas metabolizadoras y las dianas, quedó claro que el genotipo por sí solo no podía explicar la respuesta en grupos cuya fisiología se aparta de la norma adulta estudiada, lo que impulsó un enfoque distinto en las poblaciones especiales y en la integración de la información genética con la información sobre el desarrollo y el estado de la enfermedad.
Debates
- ¿Hasta qué punto se extiende la evidencia farmacogenómica en adultos a niños, embarazo y disfunción orgánica?
- La mayoría de los estudios farmacogenómicos reclutan adultos no embarazadas con una función orgánica relativamente conservada, por lo que la validez de extrapolar las recomendaciones gen-fármaco a poblaciones con fisiología diferente es controvertida y es una brecha de evidencia reconocida.
Key figures
- William Evans
- Mary Relling
- Richard Weinshilboum
- Howard McLeod
- Teri Klein
Related topics
Seminal works
- evans-2003
- wang-2011
- relling-2015
Frequently asked questions
- ¿Por qué la farmacogenómica necesita un enfoque separado en poblaciones especiales?
- Porque el fenotipo de respuesta a un fármaco producido por una variante genética puede ser remodelado por la etapa de desarrollo, el envejecimiento, el embarazo o la disfunción orgánica, por lo que el genotipo debe interpretarse junto con el contexto fisiológico específico de la población y no de forma aislada.
- ¿Es el genotipo de la línea germinal el único factor genético que importa en estas poblaciones?
- No. En la mayoría de las poblaciones especiales, la variación heredada (de la línea germinal) es el foco, pero en oncología, las alteraciones adquiridas por el tumor (somáticas) también son centrales para predecir la eficacia y la resistencia a los fármacos.