Susceptibilidad farmacogenómica a reacciones adversas

La susceptibilidad farmacogenómica a reacciones adversas es el estudio de cómo la variación heredada en el genoma de un paciente hace que algunas personas sean más propensas que otras a sufrir daños por un medicamento. Las variantes en las enzimas metabolizadoras de fármacos, los transportadores, los objetivos farmacológicos y los genes de reconocimiento inmunitario pueden cambiar la cantidad de fármaco activo que llega al cuerpo o cómo reacciona el cuerpo a este, convirtiendo una dosis normalmente tolerable en una fuente de toxicidad para un individuo genéticamente predispuesto.

Definition

La susceptibilidad farmacogenómica a reacciones adversas se refiere a la variación genética heredable que aumenta la probabilidad de un individuo de experimentar una reacción adversa a un fármaco, típicamente al alterar la farmacocinética (metabolismo o transporte) o la farmacodinámica (sensibilidad del objetivo o reconocimiento inmunitario) del fármaco.

Scope

El tema cubre los determinantes genéticos de las reacciones adversas a los medicamentos: polimorfismos en enzimas metabolizadoras como la familia del citocromo P450 y la tiopurina S-metiltransferasa, alelos HLA vinculados a reacciones graves mediadas por el sistema inmunitario, y los marcos que traducen este conocimiento en guías. Se presenta como una referencia de por qué la genética modifica el riesgo de los fármacos, no como instrucciones para solicitar pruebas o seleccionar dosis para un paciente en particular.

Core questions

• ¿Qué variantes genéticas se asocian con un mayor riesgo de reacciones adversas específicas a los medicamentos?
• ¿Cómo alteran los polimorfismos en las enzimas metabolizadoras la exposición y la toxicidad de los fármacos?
• ¿Por qué algunas reacciones graves mediadas por el sistema inmunitario dependen de alelos HLA particulares?
• ¿Cómo se clasifica y traduce la evidencia farmacogenómica en guías de prescripción?

Key concepts

• Polimorfismo de enzimas metabolizadoras de fármacos (p. ej., CYP2D6, CYP2C19)
• Fenotipos de metabolizadores (lento, intermedio, extenso, ultrarrápido)
• Variación de la tiopurina S-metiltransferasa (TPMT)
• Reacciones adversas cutáneas graves asociadas a HLA
• Variantes de transportadores y objetivos de fármacos
• Traducción genotipo-fenotipo
• Clasificación de la evidencia para asociaciones farmacogenómicas

Mechanisms

La variación heredada afecta la seguridad de los fármacos a través de dos vías principales. Farmacocinéticamente, los polimorfismos en las enzimas metabolizadoras (como CYP2D6, CYP2C19 y TPMT) y en los transportadores cambian la rapidez con la que un fármaco se activa, inactiva o elimina; un genotipo de metabolizador lento puede permitir que una dosis estándar se acumule hasta concentraciones tóxicas, mientras que un genotipo ultrarrápido puede producir en exceso un metabolito activo. Farmacodinámicamente e inmunológicamente, las variantes en los objetivos farmacológicos o en los genes de reconocimiento inmunitario alteran la respuesta del cuerpo: ciertos alelos HLA de clase I y clase II predisponen a reacciones cutáneas y de hipersensibilidad graves mediadas por el sistema inmunitario al determinar cómo se presenta un fármaco o metabolito a las células T. Vincular un genotipo a un fenotipo clínicamente significativo y clasificar la fuerza de ese vínculo es fundamental para usar la información de manera responsable (Wang et al., 2011; Phillips et al., 2001; Whirl-Carrillo et al., 2021).

Clinical relevance

La susceptibilidad farmacogenómica explica un subconjunto reconocible de reacciones adversas graves a los medicamentos y subyace a un creciente cuerpo de guías de prescripción y declaraciones en las etiquetas. Como tema de referencia, aclara por qué los pacientes genéticamente predispuestos pueden reaccionar mal a la exposición estándar y cómo se evalúa la evidencia de apoyo; es descriptivo y no es un protocolo para probar o dosificar individuos (Phillips et al., 2001; Swen et al., 2011).

Epidemiology

La frecuencia de las variantes que confieren riesgo difiere notablemente entre las poblaciones y las clases de fármacos, por lo que la contribución de la farmacogenómica a la carga de reacciones adversas es específica del fármaco y de la ascendencia. Una evaluación sistemática encontró que una parte sustancial de los fármacos comúnmente implicados son metabolizados por enzimas polimórficas, lo que apoya la genética como una fuente identificable de variabilidad en las reacciones adversas (Phillips et al., 2001).

History

El campo creció a partir de observaciones de mediados del siglo XX sobre diferencias heredadas en el metabolismo de los fármacos (por ejemplo, en la acetilación de la isoniazida y la deficiencia de pseudocolinesterasa) hasta la farmacogenómica moderna, en la que los métodos de genoma completo y las bases de conocimiento curadas conectan variantes específicas con la respuesta a los fármacos. Las revisiones sistemáticas y los esfuerzos de guías de consenso organizaron la evidencia para que la información del genotipo pudiera clasificarse y estandarizarse (Wang et al., 2011; Swen et al., 2011; Whirl-Carrillo et al., 2021).

Debates

¿Qué tan sólida debe ser la evidencia antes de que una asociación farmacogenómica guíe la práctica?

Las asociaciones varían ampliamente en robustez, por lo que se han desarrollado marcos para clasificar el nivel y la calidad de la evidencia farmacogenómica; decidir qué variantes son accionables sigue siendo una cuestión de evaluación explícita de la evidencia.

Seminal works

• wang-2011
• phillips-2001
• swen-2011

Frequently asked questions

¿Cómo pueden los genes hacer que un fármaco sea peligroso para una persona pero no para otra?

Las variantes genéticas pueden cambiar la velocidad a la que se descompone un fármaco o cómo reacciona el sistema inmunitario a este, por lo que la misma dosis puede acumularse hasta niveles tóxicos o desencadenar una reacción de hipersensibilidad en una persona genéticamente predispuesta.

¿Qué tipos de reacciones adversas están más relacionadas con la genética?

Se repiten dos patrones: la toxicidad de los fármacos eliminados por enzimas polimórficas (donde los metabolizadores lentos acumulan el fármaco) y las reacciones cutáneas o de hipersensibilidad graves mediadas por el sistema inmunitario asociadas con alelos HLA particulares.