Genética y Herencia Mitocondrial
La genética mitocondrial es el estudio del pequeño genoma circular contenido en las mitocondrias (ADNmt) y las reglas distintivas por las cuales se transmite y expresa. A diferencia del genoma nuclear, el ADNmt está presente en muchas copias por célula, se hereda casi exclusivamente por vía materna, y no sigue la segregación mendeliana, dando lugar a patrones de herencia y mecanismos de enfermedad que quedan fuera de las reglas mendelianas clásicas.
Definition
La genética mitocondrial se ocupa de la estructura, transmisión, variación y mantenimiento del genoma mitocondrial, un ADN extracromosómico, multicopia, heredado maternalmente, cuya población dentro y entre las células determina el fenotipo mitocondrial y el riesgo de enfermedad.
Scope
Esta área orienta al lector sobre el genoma mitocondrial humano y su biología: cómo se estructura y organiza el ADNmt, cómo se transmite de la madre a la descendencia, por qué una célula puede portar una mezcla de moléculas normales y mutantes (heteroplasmia), los tipos de variantes patogénicas que acumula el ADNmt, y cómo se replica y renueva el genoma. Sitúa la herencia mitocondrial junto a la herencia mendeliana como un sistema de transmisión contrastante y no mendeliano. La cobertura detallada de cada tema se encuentra en los temas secundarios.
Sub-topics
Core questions
- ¿Cómo se organiza el genoma mitocondrial y en qué se diferencia del genoma nuclear?
- ¿Por qué el ADNmt se hereda maternalmente en lugar de según las reglas mendelianas?
- ¿Cómo llega una célula a portar una mezcla de ADNmt de tipo salvaje y mutante, y qué determina la proporción?
- ¿Qué tipos de mutaciones afectan al ADNmt y cómo causan enfermedades?
- ¿Cómo se copia y degrada el ADNmt independientemente del ciclo celular nuclear?
Key concepts
- ADN mitocondrial (ADNmt) como genoma multicopia
- Herencia materna (uniparental)
- Heteroplasmia y homoplasmia
- Efecto umbral para el defecto bioquímico
- Cuello de botella genético mitocondrial
- Replicación relajada (mitótica) independiente del ciclo celular
- Haplogrupos mitocondriales
Mechanisms
El genoma mitocondrial humano es un ADN circular compacto de aproximadamente 16.6 kilobases que codifica 13 subunidades de la cadena respiratoria, 22 ARNt y 2 ARNr, secuenciado completamente por Anderson y sus colegas en 1981. Cada célula contiene de cientos a miles de copias de ADNmt, y estas se transmiten a través del citoplasma del óvulo, por lo que la descendencia hereda su ADNmt de la madre. Debido a que las copias se distribuyen a las células hijas sin la mecánica ordenada de la mitosis o la meiosis, una célula puede portar solo una secuencia (homoplasmia) o una mezcla de variantes (heteroplasmia); la proporción de una variante patogénica generalmente debe exceder un umbral antes de que aparezca un fenotipo bioquímico y clínico. La replicación y la degradación se producen a lo largo de todo el ciclo celular en lugar de estar restringidas a la fase S, y un cuello de botella del desarrollo durante la ovogénesis puede cambiar drásticamente las proporciones de las variantes entre generaciones.
Clinical relevance
La genética mitocondrial explica un grupo de trastornos clínicamente importantes que afectan principalmente a tejidos con alta demanda energética, como el músculo, el cerebro, el corazón y el nervio óptico, y explica por qué estas afecciones pueden transmitirse de una madre afectada a todos sus hijos, pero variar ampliamente en gravedad. La comprensión de la transmisión materna, la heteroplasmia y el efecto umbral informa a los médicos y a las familias sobre cómo interpretar la recurrencia y la variabilidad. Esta entrada es un trasfondo educativo sobre los mecanismos de herencia y no constituye una base para el diagnóstico individual, el asesoramiento o las decisiones de tratamiento.
Epidemiology
Las variantes patogénicas del ADNmt son una causa reconocida de enfermedad metabólica hereditaria; estudios poblacionales resumidos en revisiones estiman que los trastornos mitocondriales, junto con las enfermedades mitocondriales codificadas nuclearmente, afectan del orden de 1 de cada 5,000 personas, lo que las convierte en una de las afecciones metabólicas hereditarias más comunes, aunque las cifras precisas varían según la forma de detección.
History
La genética mitocondrial surgió cuando el genoma mitocondrial humano fue completamente secuenciado en 1981, revelando su organización compacta y un código genético ligeramente variante. La demostración de que el ADNmt humano se hereda maternalmente (Giles y sus colegas, 1980) estableció su transmisión no mendeliana. A finales de la década de 1980, el descubrimiento de deleciones y mutaciones puntuales patogénicas del ADNmt vinculó directamente el genoma con la enfermedad humana, y las décadas siguientes clarificaron la heteroplasmia, el efecto umbral y el cuello de botella genético como el marco utilizado actualmente para comprender la herencia mitocondrial.
Key figures
- Douglas C. Wallace
- Frederick Sanger
- Salvatore DiMauro
- Eric A. Schon
- Douglass M. Turnbull
Related topics
Seminal works
- anderson-1981
- giles-1980
- wallace-1999
Frequently asked questions
- ¿En qué se diferencia la herencia mitocondrial de la herencia mendeliana?
- La herencia mendeliana sigue genes nucleares que provienen por igual de ambos padres y segregan de forma predecible. El ADN mitocondrial se hereda casi en su totalidad de la madre, existe en muchas copias por célula y no segrega de forma mendeliana, por lo que su transmisión y la gravedad de los rasgos asociados son menos predecibles.
- ¿Todas las personas heredan las mitocondrias de su madre?
- En los humanos, el ADNmt se transmite a través del óvulo, por lo que en circunstancias normales la descendencia hereda su genoma mitocondrial de la madre; la contribución paterna se elimina normalmente y cualquier excepción es rara.