Replicación y recambio del ADN mitocondrial

El ADN mitocondrial se copia y degrada continuamente, independientemente del ciclo celular nuclear, mediante un conjunto dedicado de enzimas mitocondriales. Esta replicación y recambio relajados y continuos mantienen el número de copias de ADNmt de la célula y explican por qué los genomas mutantes y de tipo salvaje pueden cambiar en proporción con el tiempo, incluso en células que no se están dividiendo.

Definition

La replicación y el recambio del ADN mitocondrial es la copia y degradación continuas e independientes del ciclo celular del ADNmt, llevadas a cabo por proteínas de replicación y mantenimiento mitocondrial, que sostienen y regulan el número de moléculas de ADNmt por célula.

Scope

Este tema cubre cómo se replica y mantiene el genoma mitocondrial: la región de control como sitio de orígenes de replicación y promotores, la maquinaria de replicación central (la ADN polimerasa mitocondrial, la helicasa y las proteínas de unión a cadena sencilla), el concepto de replicación relajada desacoplada del ciclo celular y el recambio continuo que regula el número de copias. No cubre el contenido génico del genoma (un tema de estructura relacionado) ni las consecuencias de los errores de replicación como enfermedad (un tema de mutaciones), excepto de pasada.

Core questions

• ¿Cómo se replica el ADN mitocondrial y dónde comienzan la replicación y la transcripción?
• ¿Qué proteínas componen la maquinaria de replicación mitocondrial?
• ¿Qué significa la replicación 'relajada' y cómo difiere de la replicación del ADN nuclear?
• ¿Cómo se mantiene el número de copias de ADNmt a través del recambio continuo?
• ¿Por qué la replicación independiente del ciclo celular permite que la heteroplasmia cambie con el tiempo?

Key concepts

• Orígenes y promotores de la región de control (bucle D)
• Replicación relajada, desacoplada del ciclo celular
• ADN polimerasa gamma mitocondrial (POLG)
• Helicasa TWINKLE y proteína de unión a cadena sencilla mitocondrial
• Síntesis y degradación continuas (recambio)
• Regulación del número de copias de ADNmt
• Segregación replicativa de genomas

Mechanisms

La replicación del ADNmt animal se inicia en la región de control no codificante y es impulsada por una pequeña maquinaria dedicada en lugar del aparato de replicación nuclear: la ADN polimerasa gamma mitocondrial sintetiza nuevas cadenas, una helicasa (TWINKLE) desenrolla la plantilla y una proteína de unión a cadena sencilla estabiliza la cadena expuesta, con la transcripción suministrando cebadores (Clayton, 1982; Gustafsson y colaboradores, 2016). La secuencia humana completa (Anderson y colaboradores, 1981) localizó la región de control y sus elementos reguladores. Crucialmente, la replicación del ADNmt es 'relajada', procede a lo largo de todo el ciclo celular y continúa incluso en células post-mitóticas no divisoras, en contraste con el ADN nuclear, que se copia una vez por fase S. Las moléculas se sintetizan y degradan continuamente, y este recambio mantiene el número de copias dentro de un rango regulado. Debido a que las moléculas individuales se replican y se reparten sin la estricta contabilidad del ciclo celular, las proporciones relativas de genomas variantes y de tipo salvaje pueden variar, permitiendo que la heteroplasmia cambie con el tiempo.

Clinical relevance

Las proteínas que replican y mantienen el ADNmt están codificadas en el núcleo, y los defectos en esta maquinaria pueden comprometer la integridad o la cantidad del genoma mitocondrial, vinculando la genética nuclear con la función mitocondrial. La comprensión de la replicación y el recambio relajados también explica cómo las proporciones de genomas mutantes pueden cambiar en los tejidos a lo largo de la vida. Esta entrada es un antecedente educativo sobre el mantenimiento del genoma y no proporciona orientación clínica o terapéutica.

History

El mecanismo de replicación del ADNmt animal fue caracterizado en gran parte a través del trabajo de David Clayton y colaboradores a partir de la década de 1970, quienes mapearon los orígenes de la región de control y describieron la replicación comenzando en el bucle de desplazamiento, resumido en su revisión de 1982. La secuencia humana completa en 1981 ubicó estos elementos reguladores en el mapa. Trabajos moleculares posteriores identificaron las proteínas de mantenimiento centrales, la polimerasa gamma, la helicasa TWINKLE y la proteína de unión a cadena sencilla mitocondrial, y refinaron cómo se regulan el número de copias y el recambio, como se sintetiza en revisiones modernas.

Key figures

• David A. Clayton
• Nils-Göran Larsson
• Maria Falkenberg
• Claes M. Gustafsson

Seminal works

• clayton-1982
• anderson-1981

Frequently asked questions

¿El ADN mitocondrial se copia solo cuando una célula se divide?

No. A diferencia del ADN nuclear, el ADNmt se replica de forma continua e independiente del ciclo celular, por lo que se copia y degrada incluso en células no divisoras como las neuronas y las fibras musculares.

¿Qué enzima copia el ADN mitocondrial?

La ADN polimerasa gamma mitocondrial dedicada sintetiza nuevas cadenas de ADNmt, trabajando con una helicasa que desenrolla la plantilla y una proteína de unión a cadena sencilla, todas codificadas por genes nucleares e importadas a las mitocondrias.