Heteroplasmia

La heteroplasmia es la presencia de más de una secuencia de ADN mitocondrial dentro de una sola célula, tejido o individuo, típicamente una mezcla de moléculas normales (tipo salvaje) y variantes. Dado que cada célula contiene muchas copias de ADNmt, una variante patógena rara vez las afecta a todas; la proporción que es mutante, el nivel de heteroplasmia, es un determinante central de si la disfunción mitocondrial aparece y cómo lo hace.

Definition

La heteroplasmia es la coexistencia de dos o más genotipos distintos de ADN mitocondrial dentro de una célula, tejido o individuo; la fracción de moléculas que portan una variante dada es el nivel de heteroplasmia, en contraste con la homoplasmia, donde todas las copias comparten una misma secuencia.

Scope

Este tema define la heteroplasmia y su contraparte, la homoplasmia, explica cómo las proporciones mutantes cambian entre células y generaciones a través de la partición aleatoria y el cuello de botella genético, e introduce el efecto umbral por el cual un fenotipo emerge solo por encima de una carga mutante crítica. Trata la heteroplasmia como un concepto mecanicista; las descripciones clínicas de síndromes específicos pertenecen a temas de genética clínica.

Core questions

• ¿Qué significa que una célula sea heteroplásmica en lugar de homoplásmica?
• ¿Cómo cambia la proporción de ADNmt mutante entre células, tejidos y generaciones?
• ¿Qué es el efecto umbral y por qué es importante?
• ¿Cómo influye el cuello de botella genético en la heteroplasmia en la descendencia?
• ¿Por qué los niveles de heteroplasmia pueden diferir entre tejidos en la misma persona?

Key concepts

• Heteroplasmia versus homoplasmia
• Nivel de heteroplasmia (fracción mutante)
• Efecto umbral para la expresión bioquímica y clínica
• Partición aleatoria del ADNmt en la división celular (segregación replicativa)
• Cuello de botella genético mitocondrial
• Distribución de la heteroplasmia específica de tejido
• Selección a favor o en contra de variantes en la línea germinal

Mechanisms

Dado que una célula contiene muchas moléculas de ADNmt, una nueva variante surge sobre un fondo de copias de tipo salvaje, creando heteroplasmia. Cuando la célula se divide, las copias de ADNmt se reparten más o menos al azar entre las células hijas (segregación replicativa), por lo que las proporciones mutantes pueden desviarse hacia arriba en algunos linajes y hacia abajo en otros, produciendo variación de tejido a tejido. Un defecto bioquímico, y cualquier fenotipo resultante, suele aparecer solo cuando la fracción mutante excede un umbral, a menudo una proporción alta para muchas mutaciones puntuales y deleciones patógenas, de modo que los genomas de tipo salvaje restantes pueden compensar por debajo de ese nivel (Wallace, 1999). Entre generaciones, un cuello de botella del desarrollo durante la ovogénesis, en el que solo un subconjunto de moléculas de ADNmt puebla eficazmente la siguiente generación, puede desviar bruscamente la heteroplasmia de la descendencia del nivel materno (Wai y colaboradores, 2008), y la selección en la línea germinal puede actuar contra las variantes más dañinas (Fan y colaboradores, 2008). La secuenciación sensible ha demostrado que la heteroplasmia de bajo nivel está muy extendida incluso en tejidos sanos (He y colaboradores, 2010).

Clinical relevance

La heteroplasmia y el efecto umbral ayudan a explicar por qué la misma variante de ADNmt puede causar una enfermedad grave en una persona y permanecer silente en otra, y por qué la gravedad puede diferir entre órganos y cambiar con la edad. Esta comprensión subyace a cómo se interpretan la variabilidad y la recurrencia en las afecciones mitocondriales; la entrada es educativa y no proporciona orientación pronóstica o de tratamiento individualizada.

History

A medida que se identificaron mutaciones patógenas de ADNmt a finales de la década de 1980, quedó claro que los individuos afectados a menudo portaban mezclas de genomas mutantes y normales, y se invocó el efecto umbral para explicar por qué el fenotipo dependía de la proporción mutante. El trabajo en la década de 2000 clarificó la base cuantitativa del cuello de botella intergeneracional y demostró la selección en la línea germinal, mientras que la secuenciación profunda reveló más tarde que la heteroplasmia de bajo nivel es una característica común de los tejidos normales.

Debates

¿Cómo se genera el cuello de botella intergeneracional?

Se ha investigado y debatido si los rápidos cambios en la heteroplasmia entre madre e hijo surgen principalmente de una reducción en el número de copias de ADNmt, de la replicación de solo una subpoblación de genomas o de la partición física, con evidencia que apunta a la replicación de un subconjunto de moléculas.

Key figures

• Douglas C. Wallace
• Eric A. Shoubridge
• Salvatore DiMauro

Seminal works

• wallace-1999
• wai-2008

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre heteroplasmia y homoplasmia?

Homoplasmia significa que todas las copias de ADN mitocondrial de una célula comparten la misma secuencia; heteroplasmia significa que la célula contiene una mezcla de dos o más secuencias, generalmente moléculas normales y variantes juntas.

¿Por qué el nivel de heteroplasmia es importante para la enfermedad?

Muchas variantes patógenas de ADNmt causan un defecto bioquímico solo cuando la fracción mutante supera un umbral; por debajo de ese nivel, los genomas normales restantes pueden compensar, razón por la cual una heteroplasmia más alta tiende a asociarse con efectos más graves.