Eliminación y aclaramiento de fármacos

La eliminación de fármacos es la remoción irreversible de un fármaco del cuerpo, que ocurre a través del metabolismo (principalmente biotransformación hepática) y la excreción (principalmente renal y biliar). Su medida cuantitativa central es el aclaramiento (o depuración): el volumen de plasma efectivamente depurado de fármaco por unidad de tiempo. El aclaramiento, junto con el volumen de distribución, es uno de los dos parámetros farmacocinéticos fundamentales y el determinante principal de la exposición en estado estacionario que se logra con una tasa de dosis determinada.

Definition

El aclaramiento es la constante de proporcionalidad que relaciona la tasa de eliminación del fármaco con la concentración plasmática; equivalentemente, es el volumen de plasma del cual el fármaco es completamente eliminado por unidad de tiempo, y el aclaramiento total es la suma de los aclaramiento de cada órgano eliminador.

Scope

Este tema abarca las vías orgánicas y enzimáticas de eliminación de fármacos, el concepto y la aditividad del aclaramiento, la distinción entre el aclaramiento intrínseco y el aclaramiento orgánico, y la influencia de la unión a proteínas plasmáticas y el flujo sanguíneo. Se enmarca como un tema farmacocinético y fisicoquímico, no como una guía de dosificación.

Core questions

• ¿Por qué vías se elimina un fármaco del cuerpo?
• ¿Cómo se define el aclaramiento y por qué es el parámetro clave para la exposición en estado estacionario?
• ¿Cómo se combinan el aclaramiento intrínseco, la unión a proteínas y el flujo sanguíneo del órgano para establecer el aclaramiento orgánico?

Key concepts

• Aclaramiento total (sistémico)
• Aclaramiento hepático
• Aclaramiento renal
• Aclaramiento intrínseco
• Tasa de extracción
• Eliminación limitada por flujo vs. limitada por capacidad
• Eliminación de primer orden vs. de orden cero (saturable)
• Fracción libre y unión microsómica

Key theories

Modelo de aclaramiento hepático bien mezclado (equilibrio venoso)

El aclaramiento hepático se describe comúnmente como una función del flujo sanguíneo hepático, la fracción no unida del fármaco y el aclaramiento intrínseco; el modelo explica por qué los fármacos de alta extracción están limitados por el flujo, mientras que los fármacos de baja extracción están limitados por el aclaramiento intrínseco y la unión, y sustenta la predicción del aclaramiento a partir de datos in vitro.

Mechanisms

Un fármaco se elimina cuando es transformado químicamente (metabolizado) o removido físicamente (excretado). El hígado biotransforma muchos fármacos a través del citocromo P450 y enzimas conjugadoras; el riñón excreta el fármaco y sus metabolitos por filtración, secreción y reabsorción; y la bilis proporciona una vía adicional. La contribución de cada órgano es su aclaramiento, y estos se suman para dar el aclaramiento total. Para el hígado, el aclaramiento puede relacionarse con el flujo sanguíneo, la fracción de fármaco no unida y la capacidad metabólica intrínseca: los fármacos de alta extracción están limitados principalmente por el flujo sanguíneo, mientras que los fármacos de baja extracción son sensibles a los cambios en la unión a proteínas y la actividad enzimática. El aclaramiento intrínseco aparente medido in vitro debe corregirse para la unión no específica en el ensayo con el fin de predecir el comportamiento in vivo (Austin, 2002). La mayoría de los fármacos se eliminan por cinética de primer orden, pero los procesos saturables pueden producir una eliminación de orden cero, dependiente de la dosis. En muchos fármacos, el aclaramiento total varía ampliamente y se correlaciona con las propiedades fisicoquímicas y de unión (Obach, 2008).

Clinical relevance

El aclaramiento es el parámetro que conceptualmente rige la tasa de dosis de mantenimiento necesaria para sostener una exposición en estado estacionario determinada, y los cambios en el aclaramiento (por ejemplo, con la función orgánica o las interacciones farmacológicas) alteran esa exposición. Esta entrada explica el concepto y sus determinantes a nivel de referencia y no constituye una base para la dosificación o las decisiones de tratamiento individualizado.

Evidence & guidelines

La extrapolación in vitro-in vivo del aclaramiento a partir de ensayos de estabilidad metabólica es una parte estándar del desarrollo de fármacos, siempre que se tenga en cuenta la unión en el ensayo (Austin, 2002). Los compendios de parámetros farmacocinéticos humanos documentan el rango observado de valores de aclaramiento y sus correlaciones, apoyando las expectativas durante la caracterización de candidatos (Obach, 2008; Rowland & Tozer, 2011).

History

El aclaramiento fue adoptado de la fisiología renal a la farmacocinética en el siglo XX y se desarrolló en un marco unificador que relaciona el flujo sanguíneo del órgano, la unión y la capacidad metabólica intrínseca, formalizado en textos como los de Gibaldi y Perrier (1982). Trabajos posteriores se centraron en la predicción del aclaramiento a partir de datos metabólicos in vitro, incluyendo correcciones para la unión en el ensayo (Austin, 2002), y en el mapeo del aclaramiento a través de grandes conjuntos de datos de fármacos (Obach, 2008).

Key figures

• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer
• R. Scott Obach
• Robert Austin
• Milo Gibaldi

Seminal works

• gibaldi-perrier-1982
• austin-2002
• obach-2008

Frequently asked questions

¿Qué es el aclaramiento de fármacos?

El aclaramiento es el volumen de plasma del cual un fármaco es completamente eliminado por unidad de tiempo. Resume la eficiencia global del cuerpo para eliminar el fármaco y, junto con el volumen de distribución, determina la vida media del fármaco.

¿Cuál es la diferencia entre el aclaramiento intrínseco y el aclaramiento orgánico?

El aclaramiento intrínseco refleja la capacidad metabólica inherente de las enzimas de un órgano en ausencia de límites de flujo sanguíneo y unión. El aclaramiento orgánico es lo que realmente se logra en el cuerpo, donde el flujo sanguíneo al órgano y la fracción no unida del fármaco también restringen la eliminación.