Biodisponibilidad y Metabolismo de Primer Paso

La biodisponibilidad es la fracción de una dosis administrada de fármaco inalterado que alcanza la circulación sistémica. Para los fármacos orales, es el producto de la fracción absorbida a través del intestino, la fracción que sobrevive al metabolismo en la pared intestinal y la fracción que sobrevive al metabolismo de primer paso en el hígado antes de alcanzar la circulación general. El metabolismo de primer paso (presistémico) es la pérdida de fármaco durante este paso inicial, y es una razón importante por la que algunos fármacos tienen una biodisponibilidad oral baja o variable.

Definition

La biodisponibilidad es la fracción (F) de una dosis administrada de fármaco inalterado que alcanza la circulación sistémica; para la administración oral es el producto de las fracciones absorbidas y las que sobreviven al metabolismo de primer paso en la pared intestinal y hepático, considerándose la administración intravenosa como 100% biodisponible.

Scope

Este tema abarca la definición y los componentes de la biodisponibilidad, el concepto de biodisponibilidad absoluta versus relativa, y el efecto de primer paso por el cual el fármaco es eliminado antes de alcanzar la circulación sistémica. Se enmarca como un tema farmacocinético y fisicoquímico y no proporciona consejos de dosificación o bioequivalencia para productos específicos.

Core questions

• ¿Qué fracción de una dosis administrada alcanza la circulación sistémica y por qué?
• ¿Cómo reduce el metabolismo de primer paso la biodisponibilidad oral?
• ¿Cómo se distinguen la biodisponibilidad absoluta y la relativa?

Key concepts

• Biodisponibilidad absoluta (F)
• Biodisponibilidad relativa
• Fracción absorbida
• Metabolismo en la pared intestinal
• Metabolismo hepático de primer paso
• Tasa de extracción hepática
• Ruta de la circulación portal
• Área bajo la curva (AUC) como medida de exposición

Mechanisms

Un fármaco administrado por vía oral se absorbe a través del epitelio intestinal, pero antes de alcanzar la circulación sistémica debe atravesar la pared intestinal y luego el hígado a través de la vena porta. El fármaco puede ser metabolizado por enzimas en la pared intestinal y, de manera crucial, extraído por el hígado durante este primer paso; solo la fracción que sobrevive entra en la circulación general. Por lo tanto, la biodisponibilidad refleja la cadena de fracción absorbida, fracción que escapa al metabolismo intestinal y fracción que escapa a la extracción hepática. Los fármacos con una alta tasa de extracción hepática sufren una extensa pérdida de primer paso y tienen una biodisponibilidad oral baja, a menudo variable, mientras que las vías que evitan la circulación portal evitan el primer paso hepático. La biodisponibilidad se cuantifica comparando la exposición sistémica (área bajo la curva de concentración-tiempo) después de dosis orales e intravenosas; para compuestos con absorción limitada, la solubilidad y la permeabilidad establecen un límite superior a la fracción absorbida (Amidon, 1995; Rowland & Tozer, 2011). En muchos fármacos, los determinantes del aclaramiento que impulsan la extracción hepática se reflejan correspondientemente en la biodisponibilidad observada (Obach, 2008).

Clinical relevance

La biodisponibilidad y el metabolismo de primer paso explican por qué un mismo fármaco puede requerir dosis diferentes según la vía de administración y por qué algunos fármacos no son adecuados para uso oral. El concepto también subyace a la bioequivalencia, la comparación de la exposición sistémica entre productos. Esta entrada describe estos conceptos a nivel de referencia y no constituye una base para decisiones individuales de dosificación, selección de vía o sustitución de productos.

Evidence & guidelines

La biodisponibilidad y la bioequivalencia se evalúan mediante comparaciones de exposición sistémica y son objeto de guías regulatorias; el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (Biopharmaceutics Classification System) apoya las exenciones de bioequivalencia (biowaivers) en las que la disolución in vitro puede sustituir a los estudios de bioequivalencia in vivo para fármacos cualificados (Amidon, 1995). Los compendios farmacocinéticos relacionan la biodisponibilidad observada con las propiedades de extracción y aclaramiento (Obach, 2008; Rowland & Tozer, 2011).

History

El efecto de primer paso fue reconocido a mediados del siglo XX, al observarse que los fármacos eran mucho menos efectivos por vía oral que por vía parenteral, lo cual se atribuyó a la extracción hepática presistémica. La biodisponibilidad se formalizó como una fracción cuantitativa dentro de la farmacocinética, y el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (1995) conectó posteriormente el componente de absorción con la solubilidad y la permeabilidad, enmarcando el tratamiento regulatorio de la bioequivalencia y las exenciones de bioequivalencia.

Key figures

• Gordon Amidon
• Hans Lennernas
• Malcolm Rowland
• Thomas Tozer
• R. Scott Obach

Seminal works

• amidon-1995
• obach-2008

Frequently asked questions

¿Qué significa biodisponibilidad?

La biodisponibilidad es la proporción de una dosis administrada de fármaco inalterado que alcanza la circulación sistémica. Por definición, una dosis intravenosa está completamente disponible (100%), y otras vías se comparan con ella.

¿Por qué el metabolismo de primer paso disminuye la biodisponibilidad oral?

Después de la absorción oral, el fármaco pasa a través de la pared intestinal y el hígado antes de entrar en la circulación general. Las enzimas presentes pueden metabolizar una fracción sustancial durante este primer paso, por lo que menos fármaco inalterado alcanza la circulación sistémica.