Eliminación Hepática
La eliminación hepática es la remoción de fármacos por el hígado a través del metabolismo y la secreción biliar. Su eficiencia se cuantifica mediante la depuración hepática, que los modelos fisiológicos expresan en términos de tres cantidades: el flujo sanguíneo hepático, la fracción no unida del fármaco y la capacidad intrínseca del hígado para metabolizar el fármaco. Si un fármaco está limitado por el flujo o por la capacidad depende de cómo se combinen estos factores.
Definition
La eliminación hepática es la remoción irreversible de un fármaco por el hígado a través del metabolismo y la excreción biliar, cuantificada como depuración hepática y descrita fisiológicamente por el flujo sanguíneo hepático, la fracción no unida y la depuración intrínseca.
Scope
Esta entrada abarca los modelos fisiológicos de la depuración hepática, la razón de extracción y el concepto de primer paso, los roles de las enzimas metabolizadoras de fármacos y los transportadores hepáticos de captación, y qué limita la depuración. Trata la eliminación hepática como un proceso farmacocinético de referencia; no constituye una guía de dosificación para la enfermedad hepática.
Core questions
- ¿Cómo el flujo sanguíneo hepático, la unión a proteínas y la depuración intrínseca determinan conjuntamente la depuración hepática?
- ¿Qué distingue a un fármaco de alta extracción (limitado por el flujo) de uno de baja extracción (limitado por la capacidad)?
- ¿En qué se diferencian los modelos hepáticos de 'compartimento bien agitado' y de 'tubos paralelos' en sus predicciones?
- ¿Cómo los transportadores hepáticos de captación y las enzimas metabólicas rigen conjuntamente la eliminación?
Key concepts
- Depuración hepática
- Razón de extracción
- Metabolismo de primer paso
- Depuración intrínseca
- Eliminación limitada por el flujo versus limitada por la capacidad
- Transportadores hepáticos de captación
- Unión a proteínas
Key theories
- Modelo de compartimento bien agitado (equilibrio venoso) de la depuración hepática
- El hígado se trata como un único compartimento bien mezclado en el que la concentración del fármaco que impulsa el metabolismo es igual a la concentración no unida que sale del órgano, lo que da como resultado la depuración hepática como una función del flujo sanguíneo, la fracción no unida y la depuración intrínseca.
- Modelo de tubos paralelos (sinusoidal) de la depuración hepática
- El hígado se modela como un conjunto de tubos paralelos a lo largo de los cuales la concentración del fármaco disminuye desde la entrada hasta la salida, prediciendo una sensibilidad de la depuración a los cambios en el flujo y la depuración intrínseca algo diferente a la del modelo de compartimento bien agitado.
Mechanisms
La sangre que ingresa al hígado transporta fármacos que pueden ser captados por los hepatocitos (a menudo por transportadores de captación como OATP1B1), metabolizados por enzimas metabolizadoras de fármacos y secretados en la bilis. Los modelos fisiológicos de depuración combinan tres determinantes —el flujo sanguíneo hepático, la fracción no unida del fármaco y la depuración intrínseca (la capacidad metabólica si el acceso fuera irrestricto)— en la razón de extracción, que es la fracción de fármaco eliminada en un solo paso. Para fármacos de alta extracción, la depuración se aproxima y está limitada por el flujo sanguíneo, por lo que los cambios en la actividad enzimática o la unión tienen poca importancia; para fármacos de baja extracción, la depuración está limitada por la depuración intrínseca y la fracción no unida, por lo que la inducción o inhibición enzimática y los cambios en la unión tienen efectos significativos. El fármaco presentado al hígado antes de alcanzar la circulación sistémica puede sufrir un extenso metabolismo de primer paso, reduciendo la cantidad que se vuelve biodisponible.
Clinical relevance
La eliminación hepática explica por qué algunos fármacos muestran una gran pérdida por primer paso, por qué la inhibición o inducción enzimática cambia la exposición principalmente para fármacos de baja extracción, y por qué la enfermedad hepática altera el manejo de los fármacos. El tema apoya la interpretación de estudios farmacocinéticos y de interacciones farmacológicas; describe mecanismos de referencia y no es una base para la dosificación individual.
Evidence & guidelines
El marco fisiológico de la depuración se basa en los análisis fundamentales de Wilkinson y Shand y de Pang y Rowland, quienes definieron la razón de extracción y los modelos hepáticos competitivos. La contribución de los transportadores hepáticos de captación como OATP1B1 es revisada por Niemi y colaboradores, y los métodos para estimar la depuración intrínseca in vitro, incluyendo la corrección por unión microsomal, son abordados por Austin y colaboradores.
History
La visión moderna de la eliminación hepática surgió en 1975 cuando Wilkinson y Shand replantearon la eliminación de fármacos por el hígado en términos de flujo, unión y depuración intrínseca, y en 1977 cuando Pang y Rowland formalizaron los modelos de compartimento bien agitado y de tubos paralelos. A partir de la década de 1990, la caracterización molecular de las enzimas del citocromo P450 y los transportadores hepáticos añadió una capa mecanicista a estos modelos fisiológicos.
Debates
- ¿Qué modelo fisiológico del hígado predice mejor la depuración hepática?
- Los modelos de compartimento bien agitado y de tubos paralelos hacen predicciones diferentes sobre cómo la depuración responde a los cambios en el flujo, la unión y la depuración intrínseca, particularmente para fármacos de alta extracción, y cuál modelo es el más apropiado sigue siendo una discusión metodológica.
Key figures
- Grant Wilkinson
- K. Sandy Pang
- Malcolm Rowland
- Mikko Niemi
Related topics
Seminal works
- wilkinson-shand-1975
- pang-rowland-1977
- rowland-tozer-2011
Frequently asked questions
- ¿Qué es un fármaco de alta extracción?
- Es un fármaco que el hígado elimina de manera muy eficiente en un solo paso, por lo que su depuración hepática está limitada principalmente por la velocidad con la que la sangre lo entrega al hígado, más que por la actividad enzimática.
- ¿Por qué la inhibición enzimática afecta a algunos fármacos más que a otros?
- La inhibición del metabolismo cambia principalmente la depuración para fármacos de baja extracción (limitados por la capacidad), cuya depuración depende de la actividad metabólica intrínseca; los fármacos de alta extracción están limitados por el flujo sanguíneo y son menos sensibles a tales cambios.