Susceptibilidad Genética y Desencadenantes Ambientales

Las enfermedades autoinmunes reumáticas son rasgos complejos: ningún gen único las causa, pero muchas variantes genéticas —lideradas por la región HLA— aumentan la susceptibilidad, y la enfermedad típicamente aparece solo cuando individuos predispuestos se encuentran con desencadenantes ambientales. Esta interacción gen-ambiente explica la agrupación familiar, la concordancia incompleta en gemelos y la larga fase preclínica de la autoinmunidad.

Definition

La susceptibilidad genética a la enfermedad reumática es el componente heredado del riesgo —principalmente alelos HLA más muchas variantes no-HLA de pequeño efecto— que, en combinación con desencadenantes ambientales, aumenta la probabilidad de desarrollar una enfermedad autoinmune.

Scope

El tema abarca la arquitectura genética de la susceptibilidad reumática, el papel central de la región HLA/MHC, la contribución de muchas variantes no-HLA y las exposiciones ambientales que se cree que desencadenan la enfermedad en personas susceptibles. Se aborda la susceptibilidad como un mecanismo a nivel poblacional, no como una predicción individual de riesgo genético.

Core questions

• ¿Por qué la región HLA es el locus de riesgo genético más fuerte para muchas enfermedades reumáticas?
• ¿Cómo se combinan muchas variantes de pequeño efecto en una arquitectura de rasgo complejo?
• ¿Qué exposiciones ambientales actúan como desencadenantes en individuos susceptibles?
• ¿Cómo interactúan los genes y el ambiente para romper la tolerancia?

Key concepts

• Arquitectura de rasgo complejo (poligénico)
• Asociación HLA/MHC y el epítopo compartido
• Loci de susceptibilidad no-HLA
• Estudios de asociación de genoma completo (GWAS)
• Interacción gen-ambiente
• Desencadenantes ambientales (tabaquismo, infección)
• Heredabilidad y concordancia en gemelos

Mechanisms

La susceptibilidad a la enfermedad reumática se distribuye a través de muchos loci, siendo la región HLA/MHC la que ejerce el mayor efecto porque alelos particulares de clase II determinan qué auto-péptidos se presentan a las células T; la estructura de esta región fue mapeada en detalle por de Bakker et al. (2006), y estudios de asociación de genoma completo (GWAS) como el Wellcome Trust Case Control Consortium (2007) identificaron numerosas variantes de riesgo adicionales de efecto individualmente modesto. Estas variantes establecen un umbral de desregulación inmunitaria que las exposiciones ambientales pueden cruzar. En la artritis reumatoide, la interacción de los alelos HLA de epítopo compartido con el tabaquismo es un ejemplo bien descrito de interacción gen-ambiente que promueve la inmunidad a proteínas anti-citrulinadas (McInnes & Schett, 2011); en el lupus, tanto los factores genéticos como los ambientales convergen en una tolerancia desordenada (Tsokos, 2011).

Clinical relevance

Saber que las enfermedades reumáticas son rasgos complejos gen-ambiente explica por qué se agrupan en familias sin seguir una herencia simple y por qué importan las exposiciones modificables. Esta entrada describe mecanismos de susceptibilidad a nivel poblacional; no es una base para pruebas genéticas individuales o asesoramiento de riesgo.

Epidemiology

Las estimaciones de heredabilidad de estudios de gemelos y familiares indican una contribución genética sustancial pero incompleta a enfermedades como la artritis reumatoide y el lupus, con una concordancia mayor en gemelos monocigóticos que dicigóticos, subrayando el papel del ambiente junto con los genes, como se resume en la literatura citada.

History

Las asociaciones de HLA con enfermedades reumáticas, incluyendo el vínculo entre los alelos de clase II y la artritis reumatoide capturado en la hipótesis del epítopo compartido, se establecieron a partir de la década de 1970. La llegada de los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) en la década de 2000, ejemplificados por el Wellcome Trust Case Control Consortium, reveló la arquitectura poligénica de estas enfermedades y redefinió la susceptibilidad como la suma de muchas variantes que interactúan con desencadenantes ambientales.

Debates

¿Cuánto del riesgo de enfermedad puede explicar la genética?

Los estudios de genoma completo identifican muchos loci, pero solo explican una parte de la heredabilidad estimada, dejando abierta la cuestión de cuánto se debe a variantes no descubiertas, interacción gen-ambiente o factores epigenéticos.

Key figures

• Iain McInnes
• Georg Schett
• George Tsokos
• Paul de Bakker

Seminal works

• wtccc-2007
• de-bakker-2006

Frequently asked questions

¿Si un padre tiene una enfermedad reumática autoinmune, el hijo la heredará?

No de una manera simple. Estos son rasgos poligénicos complejos, por lo que un historial familiar aumenta el riesgo modestamente pero no determina la enfermedad; la mayoría de las personas que portan variantes de susceptibilidad nunca desarrollan la condición porque también se requieren desencadenantes ambientales.

¿Por qué la región HLA es tan importante?

Las moléculas HLA de clase II determinan qué auto-péptidos se presentan a las células T, por lo que alelos particulares pueden favorecer la activación de células T autorreactivas, haciendo de la región HLA/MHC el locus de riesgo genético más fuerte para muchas enfermedades reumáticas.