Vías de citocinas y dianas biológicas

Las citocinas son proteínas de señalización secretadas que coordinan las respuestas inmunitarias e inflamatorias. En las enfermedades reumáticas, una red de citocinas que se autorrefuerza —factor de necrosis tumoral, interleucina-1, interleucina-6 y otras— mantiene la inflamación crónica y el daño tisular. El mapeo de esta red ha convertido a citocinas específicas y sus vías de señalización en dianas de terapias biológicas y de moléculas pequeñas.

Definition

Las citocinas son pequeñas proteínas secretadas que median la comunicación entre las células inmunitarias y tisulares; en reumatología, las vías de citocinas proinflamatorias —y los receptores y la señalización intracelular que utilizan— constituyen las principales dianas de las terapias biológicas y sintéticas dirigidas.

Scope

El tema abarca los circuitos de citocinas que impulsan la inflamación reumática y el principio de dirigirlos terapéuticamente. Explica por qué ciertas citocinas se convirtieron en dianas farmacológicas, sin recomendar agentes, dosis o regímenes específicos para individuos.

Core questions

• ¿Qué citocinas dominan la red inflamatoria en las enfermedades reumáticas?
• ¿Cómo forman las citocinas un bucle autoamplificador en la inflamación crónica?
• ¿Por qué ciertas citocinas se convirtieron en dianas terapéuticas racionales?
• ¿Cómo transmite la señalización intracelular (como JAK-STAT) las señales de las citocinas?

Key concepts

• Factor de necrosis tumoral (TNF)
• Interleucina-1 e interleucina-6
• Red de citocinas proinflamatorias
• Redundancia y pleiotropía de las citocinas
• Señalización intracelular JAK-STAT
• Terapia biológica dirigida a citocinas
• Firma de interferón tipo I

Mechanisms

En la sinovia reumatoide inflamada, las células innatas y adaptativas liberan factor de necrosis tumoral, interleucina-1 e interleucina-6, que actúan sobre las células estromales e inmunitarias para amplificar la inflamación, reclutar leucocitos e impulsar la destrucción del cartílago y el hueso —una red de citocinas descrita por Firestein (2003) y McInnes & Schett (2011). Muchas citocinas señalizan a través de vías intracelulares compartidas como JAK-STAT, razón por la cual tanto el bloqueo de citocinas extracelulares como la inhibición de la señal intracelular pueden atenuar la respuesta. En el lupus, una firma de interferón tipo I es una característica recurrente del panorama de citocinas (Tsokos, 2011). La redundancia y pleiotropía de las citocinas explican tanto el éxito como los límites de dirigirse a un único mediador.

Clinical relevance

La identificación de citocinas dominantes convirtió a la reumatología en uno de los primeros campos en utilizar la terapia biológica dirigida, con agentes dirigidos al factor de necrosis tumoral, la interleucina-6 y vías relacionadas. Esta entrada explica la justificación a nivel de mecanismo; no recomienda ni compara fármacos específicos para ningún individuo.

History

La demostración en las décadas de 1980 y 1990 de que el factor de necrosis tumoral ocupa un lugar destacado en la cascada de citocinas reumatoide condujo a las primeras terapias biológicas anticitoquinas y validó el concepto de red de la inflamación. La posterior focalización en la interleucina-6 y la señalización intracelular de JAK, y el reconocimiento de una firma de interferón en el lupus, ampliaron la lógica terapéutica del tratamiento dirigido a citocinas en toda la reumatología.

Key figures

• Iain McInnes
• Georg Schett
• Gary Firestein
• George Tsokos
• Marc Feldmann

Seminal works

• firestein-2003
• mcinnes-schett-2011
• tsokos-2011

Frequently asked questions

¿Por qué el factor de necrosis tumoral es una diana tan importante en la artritis reumatoide?

El factor de necrosis tumoral se encuentra cerca de la parte superior de la cascada de citocinas sinoviales, por lo que su bloqueo reduce la inflamación aguas abajo; esto lo convirtió en la primera diana de citocinas validada en reumatología y la base de toda una clase de terapias biológicas.

¿Por qué el bloqueo de una citocina puede dejar la inflamación activa?

Las citocinas son redundantes y pleiotrópicas, por lo que otros mediadores pueden mantener la inflamación cuando se bloquea una sola citocina, razón por la cual se estudian múltiples dianas distintas e inhibidores de vías de señalización.