Polimorfismo y formas cristalinas

El polimorfismo es la capacidad de una sustancia farmacéutica para cristalizar en más de un arreglo interno distinto, dando lugar a formas sólidas que comparten identidad química pero difieren en propiedades físicas. Debido a que la forma cristalina rige la solubilidad, la velocidad de disolución y la estabilidad física, su identificación y control son preocupaciones centrales en la preformulación.

Definition

El polimorfismo es la aparición de dos o más formas cristalinas del mismo compuesto que difieren en el arreglo o la conformación de las moléculas en la red cristalina; los fenómenos relacionados en estado sólido incluyen los solvatos y los hidratos (pseudopolimorfos) y la forma amorfa no cristalina.

Scope

La entrada cubre los polimorfos cristalinos, los solvatos y los hidratos (pseudopolimorfismo), el estado amorfo, las relaciones termodinámicas entre las formas (enantiotropía y monotropía), las consecuencias de la forma para la solubilidad, la disolución y la estabilidad, y los principales métodos utilizados para detectar y caracterizar las formas. Es contenido de referencia y no una especificación de fabricación o control.

Core questions

• ¿Cómo difieren las diferentes formas cristalinas del mismo fármaco en solubilidad, velocidad de disolución y estabilidad?
• ¿Qué distingue a los sistemas polimórficos enantiotrópicos de los monotrópicos?
• ¿Cómo se detectan y caracterizan los polimorfos, solvatos y formas amorfas, y por qué deben controlarse?

Key concepts

• Polimorfos y formas cristalinas
• Solvatos e hidratos (pseudopolimorfismo)
• Estado sólido amorfo
• Energía reticular y estabilidad relativa
• Enantiotropía y monotropía
• Transformación polimórfica
• Difracción de rayos X en polvo y caracterización térmica

Mechanisms

Los polimorfos distintos surgen cuando las mismas moléculas se empaquetan en diferentes redes, cada una con su propia energía reticular. Una forma de mayor energía (metaestable) tiene una cohesión reticular más débil y, por lo tanto, una mayor solubilidad aparente y una disolución más rápida, pero tiende a convertirse con el tiempo hacia la forma más estable, lo que puede cambiar el rendimiento del producto. Si dos formas pueden interconvertirse reversiblemente con la temperatura (enantiotropía) o solo irreversiblemente por debajo del punto de fusión (monotropía) determina el riesgo de procesamiento y almacenamiento. Los solvatos y los hidratos incorporan disolvente en la red, alterando nuevamente la solubilidad y la estabilidad, mientras que los sólidos amorfos carecen de orden de largo alcance y ofrecen la mayor solubilidad a costa de la inestabilidad física. La difracción de rayos X en polvo, el análisis térmico y la espectroscopia, en conjunto, identifican y rastrean estas formas.

Clinical relevance

Las diferencias en la forma cristalina pueden producir diferencias clínicamente significativas en la biodisponibilidad de los fármacos poco solubles, y la conversión incontrolada de la forma ha afectado históricamente a los productos comercializados. Esta entrada describe cómo la forma en estado sólido influye en el comportamiento del fármaco con fines de referencia y no es una base para decisiones de prescripción o terapéuticas.

Evidence & guidelines

Byrn et al. (1995) establecieron el enfoque estratégico y regulatorio para caracterizar y controlar las formas sólidas farmacéuticas, un enfoque reflejado en la guía del ICH sobre las especificaciones de nuevas sustancias farmacológicas. Las consecuencias biofarmacéuticas de la solubilidad dependiente de la forma se conectan con el marco de clasificación de Amidon et al. (1995), y los principios cristalográficos subyacentes son tratados exhaustivamente por Bernstein (2002).

History

La conciencia de que el mismo fármaco podía existir en diferentes formas cristalinas con diferente rendimiento creció durante la segunda mitad del siglo XX, lo que impulsó la detección sistemática de formas sólidas. Byrn et al. (1995) codificaron una estrategia regulatoria para los sólidos farmacéuticos, y la monografía de Bernstein (2002) consolidó la comprensión cristalográfica y termodinámica del polimorfismo en los cristales moleculares.

Key figures

• Stephen R. Byrn
• Joel Bernstein

Seminal works

• byrn-1995
• bernstein-2002

Frequently asked questions

¿Por qué la forma cristalina de un fármaco afecta su solubilidad?

Diferentes polimorfos tienen diferentes energías reticulares; una forma menos estable y de mayor energía requiere menos energía para descomponerse y, por lo tanto, tiende a mostrar una mayor solubilidad aparente y una disolución más rápida que la forma más estable.

¿Cuál es la diferencia entre un polimorfo y un solvato?

Un polimorfo es un empaquetamiento cristalino diferente de las moléculas puras del fármaco, mientras que un solvato (o hidrato, cuando el disolvente es agua) incorpora moléculas de disolvente en la red cristalina; los solvatos a veces se denominan pseudopolimorfos.