Inhibición e Inducción Enzimática

La inhibición y la inducción enzimática son los dos mecanismos mediante los cuales un fármaco altera el aclaramiento metabólico de otro al actuar sobre las enzimas metabolizadoras de fármacos, principalmente la familia del citocromo P450 (CYP). La inhibición reduce la actividad de una enzima y aumenta la exposición de sus sustratos; la inducción incrementa la cantidad o actividad enzimática y disminuye la exposición del sustrato. Conjuntamente, representan una parte considerable de las interacciones farmacológicas farmacocinéticas de importancia clínica.

Definition

La inhibición enzimática es una disminución de la actividad catalítica de una enzima metabolizadora de fármacos causada por otro agente, lo que eleva las concentraciones del sustrato; la inducción enzimática es un aumento en la expresión o actividad enzimática, generalmente mediada por receptores nucleares, que acelera el metabolismo del sustrato y disminuye las concentraciones del sustrato.

Scope

Este tema abarca la base molecular de la inhibición competitiva, basada en el mecanismo (irreversible) y basada en metabolitos; la inducción transcripcional de enzimas metabolizadoras a través de receptores nucleares como PXR y CAR; la dirección y el curso temporal resultantes de los cambios en la exposición del sustrato; y por qué estos efectos difieren entre enzimas. Se trata como un tema de interacción metabólica para referencia, no como una guía de dosificación.

Core questions

• ¿Cómo difieren la inhibición competitiva y la basada en el mecanismo en cuanto a su inicio y reversibilidad?
• ¿Cómo impulsan los receptores nucleares como PXR y CAR la inducción enzimática?
• ¿Por qué la inhibición actúa rápidamente mientras que la inducción se desarrolla a lo largo de días?
• ¿Cómo determina la enzima afectada qué sustratos están implicados?

Key concepts

• Enzimas del citocromo P450 (CYP)
• Inhibición reversible (competitiva)
• Inhibición basada en el mecanismo (irreversible)
• Inducción enzimática
• Receptores nucleares PXR y CAR
• Roles de sustrato, inhibidor e inductor
• UDP-glucuronosiltransferasas (UGT)
• Curso temporal de la inhibición frente a la inducción

Mechanisms

La inhibición ocurre cuando un fármaco ocupa o inactiva una enzima que metaboliza a otro. La inhibición reversible —con mayor frecuencia competitiva— depende de la concentración del inhibidor y se revierte a medida que este se elimina, por lo que la interacción aparece y se resuelve rápidamente. La inhibición basada en el mecanismo (irreversible) forma un complejo enzima-inhibidor estable, por lo que la actividad solo se recupera a medida que se sintetiza nueva enzima, lo que produce un efecto más duradero (Tanaka, 1998; Wilkinson, 2005). La inducción funciona a través de la regulación génica: los xenobióticos activan receptores nucleares como el receptor X de pregnano (PXR) y el receptor constitutivo de androstano (CAR), que regulan al alza la transcripción de CYP y enzimas conjugadoras; debido a que requiere la síntesis de nuevas proteínas, la inducción se acumula y disminuye a lo largo de días o semanas (Tolson & Wang, 2010). La inhibición y la inducción análogas también afectan a las enzimas conjugadoras de fase II, como las UGT (Miners et al., 2023).

Clinical relevance

La inhibición y la inducción explican por qué la adición o interrupción de un medicamento puede alterar la exposición de otro, un tema recurrente en la evaluación de interacciones farmacológicas y la farmacovigilancia. Esta entrada describe los mecanismos y su dirección y curso temporal típicos para referencia y educación; no es una fuente de consejos de dosificación o tratamiento individualizado.

Evidence & guidelines

La comprensión de estos mecanismos se basa en revisiones narrativas y mecanicistas de la biología del citocromo P450 y de las enzimas conjugadoras, así como de la inducción mediada por receptores nucleares. Las agencias reguladoras mantienen guías específicas sobre la evaluación in vitro y clínica de las interacciones farmacológicas basadas en el metabolismo, lo que informa cómo se clasifican los inhibidores e inductores.

History

A medida que se caracterizaron las isoformas individuales del citocromo P450 a partir de la década de 1980, se asignaron sustratos, inhibidores e inductores distintos a cada enzima, transformando los informes anecdóticos de interacciones en un marco mecanicista. El descubrimiento posterior de que los receptores nucleares PXR y CAR rigen la inducción de estas enzimas proporcionó la explicación molecular para la rama más lenta y dependiente de la transcripción de las interacciones metabólicas.

Key figures

• Grant R. Wilkinson
• Hongbing Wang
• Eiji Tanaka
• John O. Miners

Seminal works

• wilkinson-2005
• tolson-wang-2010
• tanaka-1998

Frequently asked questions

¿Por qué la inhibición enzimática actúa más rápido que la inducción?

La inhibición surte efecto tan pronto como el inhibidor alcanza la enzima, pero la inducción requiere que la célula sintetice nuevas proteínas enzimáticas, por lo que su inicio y cese tardan de días a semanas.

¿Cuál es la diferencia entre la inhibición competitiva y la basada en el mecanismo?

La inhibición competitiva es reversible y disminuye a medida que el inhibidor se elimina, mientras que la inhibición basada en el mecanismo inactiva permanentemente la enzima, por lo que la actividad normal solo se recupera después de que se sintetiza nueva enzima.