Citocromo P450 e Interacciones Enzimáticas

Las enzimas del citocromo P450 (CYP) constituyen el principal sistema que metaboliza fármacos en el hígado y el intestino, y la mayoría de las interacciones farmacocinéticas de importancia clínica actúan a través de ellas. Cuando un fármaco inhibe o induce una enzima CYP, se altera la velocidad a la que se elimina un fármaco coadministrado, lo que aumenta o disminuye su exposición y, por ende, su efecto o toxicidad. Este tema aborda los mecanismos de las interacciones mediadas por CYP y cómo se predicen y clasifican.

Definition

Una interacción del citocromo P450 es una interacción farmacocinética en la que una sustancia inhibe o induce una enzima CYP, alterando el aclaramiento metabólico y, por lo tanto, la exposición sistémica de un fármaco coadministrado que es sustrato de dicha enzima.

Scope

El tema abarca las principales isoformas de CYP metabolizadoras de fármacos, la distinción entre inhibición reversible, inhibición basada en el mecanismo (irreversible) e inducción enzimática, los cambios resultantes en la exposición a los fármacos y cómo se utilizan los datos in vitro para predecir interacciones clínicas. Se presenta como conocimiento de referencia mecanicista, no como guía de prescripción.

Core questions

• ¿Qué isoformas de CYP metabolizan la mayoría de los fármacos comercializados y cómo se establece la especificidad del sustrato?
• ¿Cómo difieren la inhibición reversible, la inhibición basada en el mecanismo y la inducción en cuanto a inicio, cese y magnitud?
• ¿Cómo se predicen las interacciones clínicas a partir de los datos de inhibición e inducción in vitro?
• ¿Cómo alteran la genética y la enfermedad la actividad de CYP independientemente de la co-medicación?

Key concepts

• Isoformas de CYP (p. ej., CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2)
• Sustrato, inhibidor e inductor
• Inhibición reversible (competitiva)
• Inhibición basada en el mecanismo (irreversible)
• Inducción enzimática
• Metabolismo de primer paso
• Extrapolación in vitro-in vivo
• Fármaco objeto (víctima) y fármaco precipitante (perpetrador)

Mechanisms

Las enzimas del citocromo P450 oxidan fármacos lipofílicos a metabolitos más hidrosolubles, principalmente en el hígado y la pared intestinal. Un fármaco precipitante puede inhibir una isoforma de CYP de forma competitiva o, al formar un intermediario reactivo, de forma irreversible (inhibición basada en el mecanismo), reduciendo el aclaramiento de los fármacos sustrato y aumentando sus concentraciones; la inhibición de tipo reversible aparece rápidamente, mientras que la recuperación de la inhibición basada en el mecanismo requiere la síntesis de nueva enzima. Por el contrario, un inductor aumenta la expresión enzimática a lo largo de días, acelerando el aclaramiento del sustrato y disminuyendo la exposición, como se observa cuando la hierba de San Juan (St John's wort) induce CYP3A4 y reduce la exposición al imatinib. Debido a que muchos fármacos comparten unas pocas isoformas de alto tráfico, especialmente CYP3A4, la medición in vitro de la inhibición y la inducción se utiliza para predecir y priorizar qué combinaciones pueden interactuar clínicamente. Los estados de enfermedad, como la inflamación, pueden suprimir de forma independiente la actividad de CYP, lo que se suma a la variabilidad genética en la función enzimática.

Clinical relevance

Las interacciones mediadas por CYP subyacen a muchas de las alertas de interacción en el soporte de decisiones clínicas y a las advertencias metabólicas en las etiquetas de los fármacos, y su comprensión aclara por qué una combinación particular aumenta o disminuye los niveles de fármacos. Esta entrada explica el mecanismo y la clasificación de dichas interacciones como referencia; no proporciona consejos de dosificación o manejo individualizado.

Evidence & guidelines

Los estudios mecanicistas y farmacocinéticos, respaldados por marcos regulatorios de estudios de interacción in vitro y clínicos, constituyen la base de evidencia para clasificar los sustratos, inhibidores e inductores de CYP. Aquí, esa evidencia se resume para explicar el mecanismo en lugar de dirigir la terapia.

History

El sistema del citocromo P450 fue caracterizado bioquímicamente a mediados del siglo XX, y para la década de 1990, la identificación de isoformas humanas individuales y sus perfiles de sustrato, inhibidor e inductor transformó la predicción de interacciones farmacológicas de una actividad reactiva, basada en informes de casos, a una parte sistemática y basada en mecanismos del desarrollo de fármacos y la farmacología clínica.

Key figures

• Grant R. Wilkinson
• Larry C. Wienkers
• Edward T. Morgan

Seminal works

• wilkinson-2005
• wienkers-2005

Frequently asked questions

¿Por qué CYP3A4 está implicado en tantas interacciones farmacológicas?

CYP3A4 es abundante en el hígado y el intestino y metaboliza una gran parte de los fármacos comercializados, por lo que su inhibición o inducción afecta simultáneamente la exposición de muchos sustratos, convirtiéndola en el locus más común de interacciones metabólicas.

¿Cuál es la diferencia entre la inhibición y la inducción enzimática?

La inhibición reduce la actividad enzimática y aumenta los niveles del fármaco sustrato, a menudo rápidamente; la inducción aumenta la cantidad de enzima a lo largo de días y disminuye los niveles del sustrato, con efectos que se acumulan y se resuelven gradualmente a medida que la enzima se sintetiza y luego se degrada.