Interacciones Farmacológicas Mediadas por Transportadores

Las interacciones farmacológicas mediadas por transportadores ocurren cuando un fármaco altera la actividad de una proteína de transporte de membrana —como la P-glicoproteína o los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP)— que mueve otro fármaco a través de las membranas celulares en el intestino, el hígado, el riñón o la barrera hematoencefálica. Al inhibir o inducir estos transportadores de captación y eflujo, un fármaco perpetrador puede cambiar la absorción, distribución y eliminación de un fármaco víctima independientemente de cualquier cambio en el metabolismo.

Definition

Una interacción farmacológica mediada por transportadores es un cambio en la farmacocinética de un fármaco causado por el efecto de otro fármaco sobre una proteína de transporte de membrana que media la captación o el eflujo del primer fármaco a través de barreras biológicas.

Scope

Este tema cubre las principales familias de transportadores de captación y eflujo relevantes para la disposición de fármacos, los tejidos donde rigen la absorción y eliminación, cómo la inhibición o inducción de un transportador cambia la exposición de un sustrato, y cómo estas interacciones se distinguen de las basadas en enzimas. Es un tema de referencia mecanicista, no una guía de dosificación.

Core questions

• ¿Qué transportadores de captación y eflujo influyen más en la disposición de los fármacos?
• ¿Cómo cambia la inhibición o inducción de un transportador la exposición de un sustrato?
• ¿Cómo se puede distinguir una interacción de transportador de una metabólica?
• ¿En qué parte del cuerpo controlan estos transportadores la absorción y eliminación?

Key concepts

• Transportadores de eflujo (P-glicoproteína, BCRP)
• Transportadores de captación (OATP, OAT, OCT)
• Fármacos víctima (sustrato) y perpetrador
• Tejidos de barrera: intestino, hígado, riñón, barrera hematoencefálica
• Inhibición e inducción de transportadores
• Solapamiento de transporte y metabolismo
• Transportadores de importancia clínica de interés regulatorio

Mechanisms

Los transportadores de membrana se dividen ampliamente en bombas de eflujo de la familia de casetes de unión a ATP (ATP-binding cassette), como la P-glicoproteína y BCRP, y transportadores de captación de la familia de transportadores de solutos (solute carrier), como los OATP, OAT y OCT. Se expresan en sitios que controlan la entrada y salida de fármacos —la pared intestinal, los hepatocitos, los túbulos renales y la barrera hematoencefálica—, por lo que cambiar su actividad modifica dónde y con qué rapidez se mueve un fármaco (International Transporter Consortium, 2010). Un fármaco perpetrador que inhibe un transportador de captación puede reducir el aclaramiento hepático o renal de un sustrato víctima y aumentar su exposición plasmática, mientras que la inhibición del eflujo intestinal puede aumentar la absorción oral; la inducción tiene los efectos opuestos. Debido a que algunos fármacos son manejados tanto por transportadores como por enzimas metabolizadoras, el transporte y el metabolismo a menudo actúan juntos, y los esfuerzos de consenso han catalogado los transportadores de mayor importancia clínica (Giacomini et al., 2018; Zamek-Gliszczynski et al., 2022).

Clinical relevance

Las interacciones mediadas por transportadores son una causa establecida de cambios clínicamente significativos en la exposición a fármacos y son un foco reconocido de evaluación de interacciones farmacológicas y farmacovigilancia. Esta entrada explica la biología del transporte subyacente para referencia y educación; describe mecanismos y no es una fuente de recomendaciones de dosificación o tratamiento.

Evidence & guidelines

El campo se basa en los documentos técnicos del International Transporter Consortium, que identifican los transportadores de importancia clínica e informan las expectativas regulatorias para evaluar las interacciones basadas en transportadores durante el desarrollo de fármacos (International Transporter Consortium, 2010; Giacomini et al., 2018; Zamek-Gliszczynski et al., 2022).

History

Aunque el transporte de membrana se había estudiado durante mucho tiempo en fisiología, su papel central en la disposición e interacciones de los fármacos se consolidó en la década de 2000, culminando en la síntesis de 2010 del International Transporter Consortium que enmarcó a los transportadores como determinantes del desarrollo de fármacos. Las sucesivas actualizaciones del consorcio han ampliado la lista de transportadores considerados clínicamente importantes.

Key figures

• Kathleen M. Giacomini
• Maciej J. Zamek-Gliszczynski
• Kim L. R. Brouwer

Seminal works

• itc-2010
• giacomini-2018
• zamek-gliszczynski-2022

Frequently asked questions

¿En qué se diferencia una interacción de transportador de una interacción enzimática?

Una interacción enzimática cambia la velocidad a la que un fármaco se metaboliza químicamente, mientras que una interacción de transportador cambia cómo se mueve el fármaco a través de las membranas —afectando la absorción, la distribución tisular y la excreción— sin alterar necesariamente su metabolismo.

¿Qué hace la P-glicoproteína en las interacciones farmacológicas?

La P-glicoproteína es una bomba de eflujo que expulsa los fármacos sustrato de las células; su inhibición puede aumentar la absorción y la exposición tisular de un fármaco, mientras que su inducción puede disminuir la exposición.