Mecanismos de Inhibición Enzimática

Muchos fármacos actúan inhibiendo una enzima, reduciendo la velocidad a la que esta convierte el sustrato en producto. El mecanismo de dicha inhibición (competitiva, no competitiva, acompetitiva o irreversible) influye en la potencia del fármaco, su dependencia de la concentración del sustrato y la durabilidad de su efecto, siendo una consideración de diseño central en la química medicinal.

Definition

La inhibición enzimática es la reducción de la actividad catalítica de una enzima por una molécula (el inhibidor) que se une a ella, caracterizada por una constante de inhibición (Ki) y por si la unión es reversible o irreversible y cómo se relaciona con el sitio de unión del sustrato.

Scope

Este tema abarca los principales modos de inhibición enzimática y los parámetros cinéticos que los describen: la constante de inhibición (Ki), el contraste entre la inhibición reversible e irreversible (covalente), la clasificación competitiva/no competitiva/acompetitiva y la inhibición basada en el mecanismo ('suicida'). Se trata de una entrada de referencia mecanicista y no ofrece recomendaciones de dosificación o terapéuticas.

Core questions

• ¿Qué distingue la inhibición competitiva, no competitiva y acompetitiva?
• ¿Cómo se cuantifica la potencia inhibitoria mediante la constante de inhibición Ki?
• ¿En qué se diferencia la inhibición reversible de la irreversible (covalente)?
• ¿Qué es la inhibición basada en el mecanismo (suicida)?
• ¿Por qué el mecanismo de inhibición afecta la duración del efecto de un fármaco?

Key concepts

• Constante de inhibición (Ki)
• Inhibición competitiva
• Inhibición no competitiva
• Inhibición acompetitiva
• Inhibición reversible versus irreversible (covalente)
• Inhibición basada en el mecanismo (suicida)
• IC50 y la relación de Cheng-Prusoff

Key theories

Marco de Michaelis-Menten para la inhibición

Los inhibidores reversibles se clasifican según cómo alteran la Km aparente y la Vmax de una enzima: los inhibidores competitivos aumentan la Km aparente, los inhibidores no competitivos disminuyen la Vmax aparente, y los inhibidores acompetitivos disminuyen ambas, proporcionando la base cinética para distinguir los modos de inhibición.

Mechanisms

Un inhibidor disminuye la actividad enzimática al unirse a la enzima e interferir con la catálisis. Un inhibidor competitivo se une al sitio activo y compite con el sustrato, por lo que su efecto puede superarse aumentando la concentración del sustrato; un inhibidor no competitivo se une en otro lugar y reduce la velocidad máxima independientemente del sustrato; un inhibidor acompetitivo se une solo al complejo enzima-sustrato. Los inhibidores reversibles se asocian y disocian en equilibrio, lo que se resume mediante la constante de inhibición Ki, y la relación de Cheng-Prusoff convierte una IC50 observada en Ki al tener en cuenta la concentración del sustrato. Los inhibidores irreversibles forman un enlace covalente estable con la enzima, aboliendo la actividad hasta que se sintetiza una nueva enzima; los inhibidores basados en el mecanismo ('suicidas') son procesados por la enzima en una especie reactiva que luego la inactiva. Singh y sus colegas revisan cómo la inhibición covalente (irreversible), largamente evitada por preocupaciones de toxicidad, ha resurgido como una estrategia de diseño deliberada para un compromiso duradero con el objetivo.

Clinical relevance

Las enzimas son una clase importante de dianas farmacológicas, y el mecanismo de inhibición explica por qué algunos inhibidores pueden superarse mediante la acumulación de sustrato, mientras que otros producen efectos prolongados que perduran más allá de la presencia del fármaco. Este material es mecanicista y educativo; no constituye una guía de prescripción o dosificación.

Evidence & guidelines

Las convenciones cinéticas para la inhibición (Ki, IC50, modo de inhibición) siguen las referencias estándar de enzimología y química medicinal; la relación de Cheng-Prusoff es el método aceptado para relacionar la IC50 con la Ki.

History

La descripción cuantitativa de la cinética enzimática por Michaelis y Menten en 1913 proporcionó el marco dentro del cual se definieron posteriormente los modos de inhibición. La relación de Cheng y Prusoff de 1973 ofreció una forma práctica de comparar inhibidores al relacionar la IC50 con la constante de inhibición, y el diseño de inhibidores covalentes y basados en el mecanismo maduró a lo largo del final del siglo XX hasta convertirse en una estrategia principal de la química medicinal.

Debates

¿Son los inhibidores irreversibles (covalentes) lo suficientemente seguros como para diseñarlos deliberadamente?

Los inhibidores covalentes ofrecen un compromiso duradero y potente con el objetivo, pero plantean preocupaciones sobre la reactividad fuera del objetivo y la toxicidad mediada por el sistema inmunitario; si la covalencia dirigida puede hacerse de forma fiable segura es un debate de diseño activo.

Key figures

• Leonor Michaelis
• Maud Menten
• Yung-Chi Cheng
• William Prusoff
• Robert Copeland

Seminal works

• cheng-prusoff-1973
• singh-2011
• overington-2006

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre la inhibición competitiva y la no competitiva?

Un inhibidor competitivo se une al sitio activo y compite con el sustrato, por lo que añadir más sustrato lo supera; un inhibidor no competitivo se une a un sitio diferente y disminuye la velocidad máxima de la enzima de una manera que más sustrato no puede revertir.

¿Por qué un inhibidor irreversible puede actuar más tiempo del que el fármaco está presente?

Un inhibidor irreversible forma un enlace covalente que inactiva permanentemente la enzima, por lo que la actividad solo se recupera a medida que la célula sintetiza una nueva enzima, un efecto que puede persistir después de que el fármaco haya sido eliminado.