Interacciones de las enzimas del citocromo P450

Las enzimas del citocromo P450 (CYP) son una familia de enzimas oxidantes que contienen hemo, concentradas en el hígado y el intestino, que metabolizan la mayoría de los fármacos de uso clínico. Una interacción enzimática del citocromo P450 ocurre cuando un fármaco o sustancia inhibe o induce una enzima CYP de la que otro fármaco depende para su eliminación, cambiando la concentración de ese fármaco y, por lo tanto, su efecto.

Definition

Una interacción enzimática del citocromo P450 es una interacción farmacocinética en la que una sustancia inhibe o induce una isoforma de CYP responsable de metabolizar un fármaco coadministrado, aumentando (inhibición) o disminuyendo (inducción) la concentración de ese fármaco en su sitio de acción.

Scope

El tema abarca cómo las enzimas CYP metabolizan los fármacos, los conceptos de sustrato, inhibidor e inductor, las principales isoformas individuales implicadas en el metabolismo de los fármacos (como CYP3A4 y CYP2D6), y cómo la inhibición y la inducción se traducen en una exposición farmacológica alterada. Es el mecanismo a nivel enzimático detrás de una gran parte de las interacciones farmacocinéticas, presentado como material de referencia y no como una guía de dosificación o prescripción.

Core questions

• ¿Qué isoforma de CYP metaboliza el fármaco objeto?
• ¿Es el precipitante un inhibidor o un inductor de esa isoforma?
• ¿Con qué rapidez y fuerza se desarrolla el cambio resultante en la exposición?

Key concepts

• Sustrato, inhibidor e inductor
• CYP3A4 y metabolismo de primer paso intestinal
• CYP2D6 y polimorfismo genético
• Inhibición enzimática (competitiva y basada en el mecanismo)
• Inducción enzimática (aumento de la síntesis enzimática)
• Concentración del fármaco objeto y efecto clínico

Mechanisms

La mayor parte de la oxidación de fármacos es llevada a cabo por un pequeño número de isoformas de CYP, siendo CYP3A4 la que procesa una gran fracción de los fármacos comercializados y es abundante tanto en el hígado como en la pared intestinal. Cuando un precipitante inhibe la isoforma que elimina un fármaco objeto, el fármaco objeto se acumula y su efecto —incluida cualquier toxicidad— aumenta; la inhibición competitiva se resuelve a medida que el inhibidor se elimina, mientras que la inhibición basada en el mecanismo puede persistir hasta que se sintetiza una nueva enzima. Cuando un precipitante induce la isoforma, el cuerpo sintetiza más enzima en el transcurso de días a semanas, disminuyendo la concentración del fármaco objeto y potencialmente su eficacia (tanaka-1998). Las sustancias no tienen por qué ser fármacos de prescripción: la hierba de San Juan (St John's wort) induce CYP3A4 (y la P-glicoproteína), mientras que los componentes del pomelo (grapefruit) inhiben la CYP3A4 intestinal y aumentan la absorción de algunos fármacos orales (durr-2000; bailey-2012).

Clinical relevance

Dado que las enzimas CYP metabolizan la mayoría de los fármacos, la inhibición y la inducción mediadas por CYP explican muchas de las interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes que se encuentran en la práctica, incluidas las que involucran alimentos y productos herbales que los pacientes pueden pasar por alto (tanaka-1998; bailey-2012; durr-2000). Esta entrada describe el mecanismo a nivel enzimático para apoyar la evaluación de la evidencia y no es una fuente de decisiones de dosificación, monitorización o prescripción, las cuales requieren orientación profesional actual y evaluación individual.

Evidence & guidelines

Identificar qué isoformas de CYP metabolizan un fármaco, y si un fármaco candidato inhibe o induce esas isoformas, es un componente estándar del desarrollo de fármacos y de la evaluación de interacciones regulatorias, ya que predice dónde ocurrirán las interacciones mediadas por CYP (tanaka-1998). Las recomendaciones clínicas específicas sobre pares particulares de sustrato-inhibidor o sustrato-inductor pertenecen a las guías actuales y están fuera de esta entrada de referencia.

History

El citocromo P450 fue nombrado por el pico de absorción característico de 450 nanómetros de su forma reducida unida a monóxido de carbono, observado a finales de la década de 1950 y principios de la de 1960. Durante las décadas siguientes, la familia se resolvió en isoformas distintas con especificidades de sustrato definidas, y el reconocimiento de CYP3A4 y CYP2D6 como enzimas dominantes en el metabolismo de fármacos convirtió la inhibición y la inducción de CYP en un principio organizador central para comprender y predecir las interacciones farmacológicas (tanaka-1998).

Seminal works

• tanaka-1998
• bailey-2012
• durr-2000

Frequently asked questions

¿Por qué el pomelo afecta a algunos medicamentos?

Los componentes del pomelo inhiben el citocromo P450 3A4 en la pared intestinal, reduciendo el metabolismo de primer paso de ciertos fármacos orales para que una mayor cantidad del fármaco llegue al torrente sanguíneo. Este es un ejemplo clásico de una interacción enzimática de CYP mediada por alimentos.

¿Actúa la inducción enzimática tan rápidamente como la inhibición enzimática?

Generalmente no. La inhibición puede cambiar el nivel de un fármaco con relativa rapidez, mientras que la inducción funciona aumentando la síntesis enzimática y, por lo general, se desarrolla y se revierte en el transcurso de días a semanas.