Farmacocinética Alterada en Enfermedades (Insuficiencia Renal/Hepática)

La insuficiencia renal y hepática son las dos fallas orgánicas que alteran de manera más predecible la farmacocinética de los fármacos. Dado que el riñón y el hígado son las principales vías del cuerpo para eliminar los fármacos y sus metabolitos, una disminución de la función renal o hepática reduce el aclaramiento, prolonga la vida media y puede aumentar la exposición al fármaco. Además, la insuficiencia también modifica la distribución y el metabolismo de los fármacos a través de efectos secundarios sobre la unión a proteínas, el equilibrio de líquidos y el flujo sanguíneo.

Definition

La farmacocinética alterada en enfermedades se refiere a los cambios sistemáticos en la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de fármacos producidos por la disfunción orgánica —principalmente la insuficiencia renal y hepática— que reducen el aclaramiento y modifican la exposición al fármaco en relación con las personas con función orgánica normal.

Scope

Este tema aborda cómo la función renal y hepática alterada modifica la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de los fármacos: la reducción del aclaramiento renal de fármacos y metabolitos activos; la disminución del metabolismo hepático y la alteración de la extracción de primer paso; y los efectos indirectos de la enfermedad orgánica sobre la unión a proteínas plasmáticas, el volumen de distribución y la expresión de transportadores y enzimas. Es un tema de referencia mecanicista y no proporciona reglas de dosificación.

Core questions

• ¿Cómo la función renal reducida modifica el aclaramiento de los fármacos y metabolitos eliminados por vía renal?
• ¿Cómo la insuficiencia hepática altera el metabolismo de los fármacos y la extracción de primer paso?
• ¿Cómo las enfermedades orgánicas cambian la unión a proteínas y el volumen de distribución?
• ¿Por qué el efecto de la insuficiencia es mayor para algunos fármacos que para otros?

Key concepts

• Aclaramiento renal y filtración glomerular
• Aclaramiento hepático y tasa de extracción
• Metabolismo de primer paso
• Acumulación de metabolitos activos y tóxicos
• Cambios en la unión a proteínas plasmáticas
• Alteraciones del volumen de distribución
• Prolongación de la vida media

Mechanisms

El riñón elimina muchos fármacos y metabolitos hidrosolubles mediante filtración glomerular y transporte tubular, por lo que una tasa de filtración glomerular reducida disminuye el aclaramiento renal y puede permitir la acumulación de metabolitos activos o tóxicos (Hartmann et al., 2010). El hígado elimina los fármacos mediante metabolismo y excreción biliar; la insuficiencia hepática reduce la capacidad de las enzimas metabolizadoras y, al disminuir el flujo sanguíneo portal y alterar la arquitectura sinusoidal, modifica la extracción de primer paso, de modo que la biodisponibilidad oral de los fármacos de alta extracción puede aumentar (Verbeeck, 2008). Ambas enfermedades también cambian las concentraciones y la unión a proteínas plasmáticas, alteran el equilibrio de líquidos y el volumen de distribución, y pueden modular la expresión de enzimas metabolizadoras y transportadores, de modo que los cambios en la exposición reflejan una combinación de aclaramiento reducido y distribución alterada (Wilkinson, 2005).

Clinical relevance

La insuficiencia renal y hepática se encuentran entre las razones más comunes por las que la exposición a fármacos difiere de la del adulto típico, lo que las convierte en un aspecto central para la evaluación de la evidencia y para los requisitos regulatorios de estudios de insuficiencia orgánica. Esta entrada explica los cambios en la disposición para referencia y educación; describe los mecanismos y no constituye una base para la dosificación o las decisiones de tratamiento individual.

Evidence & guidelines

La comprensión aquí se basa en revisiones de farmacología clínica sobre la disposición en la insuficiencia orgánica. Las autoridades reguladoras exigen y proporcionan orientación para estudios farmacocinéticos dedicados a la insuficiencia renal y hepática durante el desarrollo de fármacos, los cuales caracterizan cómo la insuficiencia modifica la exposición para un fármaco determinado.

History

Desde la década de 1970 en adelante, la farmacología clínica estableció que la falla orgánica altera sistemáticamente el manejo de los fármacos, documentándose el metabolismo hepático de primer paso en la enfermedad hepática y la eliminación renal en la insuficiencia renal como los mecanismos principales. Este trabajo sustenta la expectativa moderna de que los fármacos sean caracterizados en condiciones de insuficiencia renal y hepática.

Key figures

• Roger K. Verbeeck
• Frieder Keller
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• verbeeck-2008
• hartmann-2010
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

¿Por qué la insuficiencia renal o hepática aumenta la exposición a los fármacos?

Estos órganos son las principales vías para la eliminación de fármacos; cuando su función disminuye, el aclaramiento se reduce y la vida media se prolonga, por lo que una dosis determinada produce concentraciones de fármaco más altas y prolongadas.

¿La insuficiencia afecta a todos los fármacos por igual?

No. El efecto es mayor para los fármacos que dependen en gran medida del órgano afectado para su eliminación, y menor para los fármacos eliminados principalmente por el otro órgano o por vías que la enfermedad no afecta.