Especificidad del Ciclo Celular y Programación de la Quimioterapia

Los fármacos citotóxicos difieren en si actúan solo durante fases particulares de la división celular o a lo largo de todo el ciclo celular. Esta distinción entre agentes específicos del ciclo celular y no específicos del ciclo celular configura la lógica de cómo se concibe y programa la quimioterapia, y vincula la biología molecular del ciclo celular con la farmacología de los fármacos anticancerígenos clásicos.

Definition

La especificidad del ciclo celular se refiere a si un fármaco citotóxico ejerce su efecto letal solo durante una fase definida del ciclo celular (específico del ciclo celular, típicamente agentes de fase S o M) o independientemente de la fase del ciclo (no específico del ciclo celular), una propiedad que rige cómo su actividad se relaciona con el estado proliferativo de las células diana.

Scope

Esta entrada abarca las fases del ciclo celular relevantes para la acción de los fármacos, el contraste entre agentes fase-específicos y fase-no-específicos, el concepto de fracción de crecimiento, y la lógica que conecta la cinética del ciclo celular con los principios de combinación y programación. Es un tema de referencia farmacológica y no proporciona protocolos, dosificación o consejos de tratamiento.

Core questions

• ¿Cuáles son las fases del ciclo celular y cuáles son el objetivo de los fármacos citotóxicos?
• ¿En qué se diferencian los agentes específicos y no específicos del ciclo celular en su cinética de eliminación celular?
• ¿Qué es la fracción de crecimiento y por qué es importante para la quimioterapia?
• ¿Por qué los antimetabolitos se consideran específicos de la fase S mientras que los agentes alquilantes no?
• ¿Cómo informa la biología del ciclo celular la lógica para combinar agentes?

Key concepts

• Fases del ciclo celular (G1, S, G2, M)
• Agentes específicos vs. no específicos del ciclo celular
• Fracción de crecimiento
• Conceptos de eliminación logarítmica (log-kill) y eliminación fraccionada (fractional-kill)
• Puntos de control del ciclo celular
• Lógica de la quimioterapia combinada

Mechanisms

El ciclo celular transcurre a través de las fases G1, S (síntesis de ADN), G2 y M (mitosis), regulado por puntos de control que autorizan la progresión. Los fármacos específicos del ciclo celular dañan las células solo mientras estas atraviesan una fase vulnerable; los antimetabolitos actúan principalmente en la fase S, donde interrumpen la síntesis de ADN, por lo que su efecto depende de que las células estén en ciclo durante la exposición. Los fármacos no específicos del ciclo celular, como los agentes alquilantes, dañan el ADN independientemente de la fase y, por lo tanto, pueden actuar tanto en células de división lenta como en células de división rápida. La fracción de células que se encuentran en ciclo activo, la fracción de crecimiento, influye, por lo tanto, en gran medida en la capacidad de un agente determinado para eliminar células, y las diferentes cinéticas de estas clases proporcionan la base conceptual para combinar fármacos que actúan sobre células en diferentes estados. La desregulación del control del ciclo celular es en sí misma una característica definitoria del cáncer, razón por la cual estos principios cinéticos son fundamentales en la farmacología citotóxica (Malumbres & Barbacid, 2001; Hanahan & Weinberg, 2011; Goodman & Gilman, 2018).

Clinical relevance

El concepto de especificidad del ciclo celular ayuda a explicar por qué algunos agentes son más útiles contra tumores de proliferación rápida y por qué se enfatizan las combinaciones y la sincronización en el diseño de la quimioterapia. Este tema enmarca los principios cinéticos que subyacen a la farmacología citotóxica para una evaluación educativa y no proporciona recomendaciones de programación, dosificación o tratamiento.

Evidence & guidelines

La relación entre la fase del ciclo celular y la acción de los fármacos es una farmacología establecida cubierta en referencias estándar como Goodman & Gilman. El control molecular del ciclo celular y su alteración en el cáncer se revisan en síntesis ampliamente citadas que fundamentan la lógica de la terapia dirigida al ciclo celular (Malumbres & Barbacid, 2001; Hanahan & Weinberg, 2011).

History

El trabajo de mediados del siglo XX sobre la cinética de las células tumorales, incluidos los conceptos de eliminación fraccionada (fractional-kill) y fracción de crecimiento, conectó la comprensión emergente del ciclo celular con el diseño de la quimioterapia y ayudó a explicar por qué eran necesarias las combinaciones y los ciclos repetidos. Posteriormente, la disección molecular de las ciclinas, las quinasas dependientes de ciclinas y los puntos de control redefinió el ciclo celular como una decisión regulada y aclaró cómo su desregulación impulsa el cáncer (Malumbres & Barbacid, 2001; Hanahan & Weinberg, 2011).

Key figures

• Douglas Hanahan
• Robert Weinberg
• Mariano Barbacid

Seminal works

• malumbres-barbacid-2001
• hanahan-weinberg-2011

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre un fármaco específico del ciclo celular y uno no específico del ciclo celular?

Un fármaco específico del ciclo celular elimina las células solo mientras se encuentran en una fase particular, como la fase S, mientras que un fármaco no específico del ciclo celular puede dañar las células en cualquier fase, incluidas aquellas que se dividen lentamente.

¿Por qué es importante la fracción de crecimiento de un tumor?

Debido a que los agentes fase-específicos solo afectan a las células que están en ciclo activo, la proporción de células en división, la fracción de crecimiento, influye en la susceptibilidad de un tumor a esos fármacos.