Antagonistas del Folato

Los antagonistas del folato, o antifolatos, son fármacos antimetabolitos que bloquean el uso del ácido fólico por parte del organismo, un cofactor esencial para la síntesis de los nucleótidos necesarios para la formación del ADN. Al inhibir la enzima dihidrofolato reductasa y los pasos relacionados dependientes del folato, privan a las células en división de los componentes básicos para la replicación. El prototipo, la aminopterina, produjo las primeras remisiones en la leucemia infantil e impulsó la quimioterapia moderna contra el cáncer.

Definition

Un antagonista del folato es un antimetabolito que interfiere con el metabolismo del folato, clásicamente mediante la inhibición de la dihidrofolato reductasa, agotando así los cofactores de folato reducidos necesarios para la síntesis de timidilato y purinas y bloqueando de este modo la síntesis de ADN.

Scope

Esta entrada aborda el mecanismo del antagonismo del folato, el papel central de la inhibición de la dihidrofolato reductasa, el concepto de agotamiento de cofactores de folato en la síntesis de nucleótidos y la importancia histórica de esta clase. Es un tema de referencia en farmacología y no aborda la dosificación, las estrategias de rescate o la administración de ningún antifolato específico.

Core questions

• ¿Por qué es esencial el folato para la síntesis de ADN?
• ¿Cómo bloquea la inhibición de la dihidrofolato reductasa la producción de nucleótidos?
• ¿Qué hace que los antagonistas del folato sean selectivos para las células en división?
• ¿Por qué fue históricamente significativa la aminopterina?
• ¿Qué mecanismos confieren resistencia a los antifolatos?

Key concepts

• Inhibición de la dihidrofolato reductasa
• Agotamiento de cofactores de folato reducidos
• Bloqueo de la síntesis de timidilato y purinas
• Aminopterina y metotrexato como prototipos
• Actividad en fase S
• Transportador de folato reducido y resistencia basada en el transporte

Mechanisms

Los antagonistas del folato aprovechan la dependencia de la célula de los folatos reducidos como donantes de un carbono en la síntesis de nucleótidos. Al inhibir fuertemente la dihidrofolato reductasa, los antifolatos clásicos impiden la regeneración del tetrahidrofolato, el cofactor activo necesario para producir timidilato y nucleótidos de purina. El agotamiento resultante de estos componentes básicos detiene la síntesis de ADN, lo que hace que los fármacos sean más efectivos contra las células en fase S y, por lo tanto, específicos del ciclo celular. Algunos antifolatos más recientes también se dirigen a otras enzimas dependientes del folato, como la timidilato sintasa. La resistencia puede surgir a través de una captación celular reducida mediante el transportador de folato reducido, la amplificación o alteración de la enzima diana, y la retención intracelular deteriorada del fármaco (Farber & Diamond, 1948; Goodman & Gilman, 2018).

Clinical relevance

Los antagonistas del folato se utilizan en oncología y, a diferentes exposiciones, en algunas afecciones inflamatorias no malignas, y su mecanismo subyace tanto a su efecto antiproliferativo como a su toxicidad predecible para los tejidos en proliferación. Este tema transmite la base farmacológica de la clase para una evaluación educativa; no es una fuente de consejos de tratamiento o dosificación.

Evidence & guidelines

La bioquímica del antagonismo del folato y la inhibición de la dihidrofolato reductasa es farmacología de libro de texto establecida, expuesta en referencias estándar como Goodman & Gilman. La prueba de concepto clínica se basa en el informe de Farber y Diamond de 1948 sobre remisiones temporales en la leucemia aguda infantil con aminopterina, un hito en la historia de la quimioterapia (Farber & Diamond, 1948; Chabner & Roberts, 2005).

History

En 1948, Sidney Farber y sus colegas demostraron que la aminopterina, un antagonista del folato, podía inducir remisiones temporales en niños con leucemia aguda, la primera demostración de que un fármaco podía hacer retroceder un cáncer diseminado. Este resultado, que surgió del estudio del papel del folato en la proliferación celular, estableció los antifolatos como la clase fundadora de la quimioterapia antimetabolita e inspiró el metotrexato, un congénere posterior y más ampliamente utilizado (Farber & Diamond, 1948; Chabner & Roberts, 2005).

Key figures

• Sidney Farber

Seminal works

• farber-1948
• chabner-roberts-2005

Frequently asked questions

¿Cómo detienen los antagonistas del folato la división de las células cancerosas?

Al bloquear la dihidrofolato reductasa, privan a la célula de los cofactores de folato reducidos necesarios para producir timidilato y purinas, por lo que la síntesis de ADN no puede continuar y las células en división se detienen.

¿Por qué es históricamente importante la aminopterina?

El uso de aminopterina por Farber y Diamond en 1948 produjo las primeras remisiones temporales en la leucemia infantil, demostrando que la quimioterapia podía funcionar y abriendo la era moderna del tratamiento farmacológico del cáncer.