Agentes alquilantes: mecanismos y clases

Los agentes alquilantes son fármacos citotóxicos que actúan transfiriendo covalentemente grupos alquilo al ADN, produciendo aductos y entrecruzamientos que bloquean la replicación y, en última instancia, provocan la muerte celular. Incluyen las mostazas nitrogenadas, las nitrosoureas, los sulfonatos de alquilo, los triazenos y los compuestos de coordinación de platino (que actúan de forma similar a los alquilantes al formar aductos de ADN), y son en gran medida activos independientemente de la fase del ciclo celular.

Definition

Un agente alquilante es un compuesto reactivo que dona un grupo alquilo a átomos nucleofílicos en las bases del ADN, siendo la posición N7 de la guanina la más importante, generando aductos y, en el caso de los agentes bifuncionales, entrecruzamientos intercatenarios o intracatenarios que alteran la replicación y transcripción del ADN.

Scope

Esta entrada abarca la química de la alquilación del ADN, la distinción entre agentes monofuncionales y bifuncionales, las principales clases estructurales y los principios generales de la resistencia. Es un tema de referencia en farmacología y no aborda la selección, dosificación o administración de ningún agente específico.

Core questions

• ¿Qué átomos del ADN son los principales objetivos de la alquilación?
• ¿Cómo difieren los agentes alquilantes monofuncionales y bifuncionales en sus efectos?
• ¿Qué clases estructurales se agrupan bajo los agentes alquilantes?
• ¿Por qué se consideran estos agentes inespecíficos del ciclo celular?
• ¿Qué mecanismos permiten a las células resistir a los agentes alquilantes?

Key concepts

• Alquilación del ADN en la N7 de la guanina
• Entrecruzamientos intercatenarios e intracatenarios
• Agentes monofuncionales vs. bifuncionales
• Mostazas nitrogenadas
• Nitrosoureas
• Complejos de coordinación de platino
• Resistencia mediada por la reparación del ADN

Mechanisms

Los agentes alquilantes generan, o son, especies electrofílicas que se unen covalentemente a sitios nucleofílicos en el ADN. El objetivo más reactivo es la posición N7 de la guanina, aunque otras posiciones de las bases y el esqueleto de fosfato también pueden ser modificadas. Los agentes monofuncionales forman aductos únicos, mientras que los agentes bifuncionales tienen dos grupos reactivos y pueden unir dos bases, creando entrecruzamientos intercatenarios o intracatenarios que bloquean físicamente la separación de las hebras durante la replicación. El daño resultante detiene las horquillas de replicación y, si no se repara, desencadena la muerte celular. Dado que la química no depende de la síntesis activa de ADN, los agentes alquilantes actúan sobre las células a lo largo de todo el ciclo celular, lo que los hace ampliamente inespecíficos del ciclo celular. La resistencia suele surgir a través de una reparación mejorada del ADN, un aumento de los tioles intracelulares que eliminan las especies reactivas y una reducción de la captación del fármaco (Chabner & Roberts, 2005; Goodman & Gilman, 2018).

Clinical relevance

Los agentes alquilantes son componentes centrales de muchos regímenes de quimioterapia clásicos, y su mecanismo compartido explica las toxicidades características en los tejidos proliferativos, así como el riesgo largamente reconocido de malignidad secundaria debido al daño del ADN. Este tema proporciona el trasfondo mecanicista necesario para evaluar la farmacología oncológica; no proporciona recomendaciones de tratamiento.

Evidence & guidelines

Los mecanismos de alquilación del ADN y la clasificación de estos agentes son farmacología de libro de texto establecida, descrita en referencias estándar como Goodman & Gilman. Las revisiones mecanicistas de la quimioterapia que daña el ADN sitúan a los agentes alquilantes dentro del panorama más amplio de agentes que se dirigen a la integridad y topología del ADN (Chabner & Roberts, 2005; Nitiss, 2009).

History

El uso clínico de los agentes alquilantes surgió de observaciones durante las Guerras Mundiales de que el gas mostaza causaba una profunda supresión de la médula ósea. Esto impulsó los primeros ensayos de mostaza nitrogenada contra el linfoma en la década de 1940, estableciendo la química alquilante como una estrategia anticancerígena deliberada y sembrando el desarrollo posterior de nitrosoureas, compuestos de platino y otras clases (Chabner & Roberts, 2005).

Key figures

• Bruce Chabner

Seminal works

• chabner-roberts-2005

Frequently asked questions

¿Cuál es el sitio más importante del ADN que atacan los agentes alquilantes?

La posición N7 de la guanina es el objetivo principal, y su modificación, especialmente los entrecruzamientos formados por agentes bifuncionales, es fundamental para el efecto citotóxico.

¿Por qué se denominan los agentes alquilantes inespecíficos del ciclo celular?

Su reacción química con el ADN no requiere que la célula esté sintetizando activamente ADN, por lo que pueden dañar las células en cualquier fase del ciclo celular, a diferencia de los agentes que actúan solo durante la fase S.