Antimetabolitos: Análogos de purina y pirimidina

Los antimetabolitos de purina y pirimidina son fármacos anticancerígenos diseñados para asemejarse a las bases y nucleósidos naturales del ADN y ARN. Al imitar estos componentes básicos, inhiben las enzimas de la síntesis de nucleótidos o se incorporan a los ácidos nucleicos como sustratos defectuosos, deteniendo la división celular. Son agentes clásicos activos en la fase S, ejerciendo su mayor efecto sobre las células que sintetizan activamente el ADN.

Definition

Los antimetabolitos de purina y pirimidina son análogos estructurales de las nucleobases o nucleósidos naturales que inhiben competitivamente las enzimas en la biosíntesis de nucleótidos o se incorporan erróneamente al ADN o ARN, interrumpiendo así la síntesis y función de los ácidos nucleicos.

Scope

Esta entrada abarca las dos familias principales de antimetabolitos de nucleobases, los análogos de pirimidina y los análogos de purina, sus mecanismos generales de inhibición competitiva e incorporación fraudulenta, y su dependencia característica del ciclo celular. Es un tema de referencia farmacológica y no aborda la dosificación, selección o administración de fármacos específicos.

Core questions

• ¿Cómo interfiere un análogo de base o nucleósido con la síntesis de ácidos nucleicos?
• ¿Qué distingue mecánicamente a los análogos de pirimidina de los análogos de purina?
• ¿Por qué estos agentes son más activos durante la fase S?
• ¿Cómo causa citotoxicidad la incorporación fraudulenta en el ADN o ARN?
• ¿Qué mecanismos generales subyacen a la resistencia a los antimetabolitos?

Key concepts

• Inhibición enzimática competitiva
• Incorporación fraudulenta en el ADN o ARN
• Análogos de pirimidina
• Análogos de purina
• Inhibición de la timidilato sintasa
• Especificidad de fase S
• Activación de profármacos

Mechanisms

Los antimetabolitos actúan suplantando a los metabolitos fisiológicos. Los análogos de pirimidina, como las fluoropirimidinas, se convierten intracelularmente en nucleótidos activos que inhiben la timidilato sintasa, privando a la célula del timidilato necesario para la síntesis de ADN, y también pueden incorporarse al ARN y ADN para alterar su función. Los análogos de purina se activan de manera similar a nucleótidos que inhiben la biosíntesis de purinas o se incorporan a los ácidos nucleicos como sustratos defectuosos. Debido a que estos efectos convergen en la replicación del ADN, los agentes son más letales para las células en fase S, lo que los hace específicos del ciclo celular. La citotoxicidad se deriva tanto del agotamiento de nucleótidos esenciales como de la corrupción estructural del ADN y ARN recién sintetizados. La resistencia puede desarrollarse a través de una activación o catabolismo alterados del fármaco, cambios en los niveles de enzimas diana y la expansión de los grupos de nucleótidos que diluyen el análogo (Longley et al., 2003; Goodman & Gilman, 2018).

Clinical relevance

Los antimetabolitos son pilares del tratamiento para una variedad de tumores sólidos y leucemias y se utilizan en muchos regímenes de combinación, y su dependencia de la fase S informa cómo se conciben los esquemas de tratamiento. Este tema explica el mecanismo farmacológico de la clase para una evaluación educativa y no constituye una guía de tratamiento.

Evidence & guidelines

Los mecanismos de los antimetabolitos de nucleobases son farmacología de libro de texto bien caracterizada, detallados en referencias como Goodman & Gilman y en revisiones mecanicistas enfocadas. La revisión de fluoropirimidinas de Longley y colaboradores es un relato ampliamente citado de cómo un análogo de pirimidina inhibe la timidilato sintasa y se incorpora a los ácidos nucleicos (Longley et al., 2003; Chabner & Roberts, 2005).

History

La quimioterapia con antimetabolitos comenzó con el reconocimiento a mediados del siglo XX de que los análogos de los metabolitos naturales podían privar a las células en división de componentes esenciales. Los análogos de purina desarrollados por George Hitchings y Gertrude Elion y el diseño posterior de fluoropirimidinas extendieron la estrategia a leucemias y tumores sólidos, estableciendo la clase junto con los agentes alquilantes como un pilar de la terapia citotóxica (Chabner & Roberts, 2005).

Key figures

• Bruce Chabner

Seminal works

• longley-2003
• chabner-roberts-2005

Frequently asked questions

¿Por qué los antimetabolitos son más efectivos contra las células en fase S?

Debido a que alteran la síntesis o la fidelidad del ADN, ejercen su mayor efecto cuando la célula está replicando activamente su ADN durante la fase S, lo que los convierte en agentes específicos del ciclo celular.

¿Qué significa incorporación fraudulenta?

Se refiere a que un análogo es confundido con una base o nucleótido normal y se incorpora al ADN o ARN, donde su estructura anormal altera la función y estabilidad del ácido nucleico.