Antifúngicos Azólicos

Los azoles constituyen la clase más grande y ampliamente utilizada de fármacos antifúngicos, nombrados por el anillo de cinco miembros que contiene nitrógeno en el núcleo de su estructura. Actúan bloqueando la síntesis de ergosterol, el esterol de la membrana fúngica, y abarcan tanto los imidazoles tópicos como los triazoles sistémicos que sustentan gran parte de la terapia antifúngica moderna.

Definition

Los antifúngicos azólicos son agentes sintéticos que contienen un anillo azólico e inhiben la enzima fúngica lanosterol 14-alfa-desmetilasa (CYP51, codificada por ERG11), bloqueando así la biosíntesis de ergosterol y alterando la membrana celular fúngica; se subdividen en imidazoles (dos nitrógenos en el anillo) y triazoles (tres).

Scope

Esta entrada abarca la química que define la clase (imidazoles frente a triazoles), el mecanismo compartido de inhibición de la síntesis de ergosterol, el amplio espectro de los triazoles sistémicos y las principales vías por las cuales los hongos desarrollan resistencia a los azoles. Se trata de una descripción de referencia de la clase y no de una guía de prescripción.

Core questions

• ¿Cómo afecta la inhibición de una enzima en la vía del ergosterol al hongo?
• ¿Qué distingue a los imidazoles de los triazoles en cuanto a espectro y uso?
• ¿Mediante qué mecanismos adquieren los hongos resistencia a los azoles?
• ¿Por qué las interacciones farmacológicas son un tema recurrente con los triazoles?

Key concepts

• Inhibición de la lanosterol 14-alfa-desmetilasa (CYP51 / ERG11)
• Agotamiento de ergosterol y acumulación de esteroles tóxicos
• Imidazoles frente a triazoles
• Actividad fungistática contra levaduras
• Mutación y sobreexpresión de ERG11
• Resistencia mediada por bombas de eflujo
• Interacciones farmacológicas del citocromo P450

Mechanisms

Los azoles se unen al hierro hemo de la lanosterol 14-alfa-desmetilasa (CYP51), la enzima que desmetila el lanosterol en la vía hacia el ergosterol. Su inhibición agota el ergosterol y conduce a la acumulación de esteroles metilados aberrantes y tóxicos, desestabilizando la membrana fúngica; frente a la mayoría de las levaduras, el efecto es fungistático. Los triazoles (fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, isavuconazol) son más selectivos para la enzima fúngica que para la humana en comparación con los imidazoles más antiguos, lo que amplía su uso sistémico. La resistencia surge principalmente a través de mutaciones puntuales en ERG11 que disminuyen la unión al fármaco, la sobreexpresión de ERG11 y la regulación positiva de los transportadores de eflujo que bombean el fármaco hacia el exterior, como detallaron Sheehan y colaboradores (1999) y Ghannoum y Rice (1999).

Clinical relevance

Los triazoles son agentes centrales en el manejo de la candidiasis y la aspergilosis, y la susceptibilidad a los azoles es una consideración rutinaria en la interpretación de las infecciones fúngicas (Patterson et al., 2016). Sus interacciones con el sistema del citocromo P450 también los convierten en un tema frecuente en farmacología. Esta entrada describe cómo funciona la clase y cómo surge la resistencia; no constituye una base para seleccionar o dosificar la terapia en un individuo.

Epidemiology

La resistencia a los azoles es un problema en expansión. La resistencia adquirida a los azoles en Aspergillus fumigatus —impulsada en parte por la exposición ambiental a fungicidas azólicos agrícolas— se ha notificado en muchos países y complica el tratamiento de la aspergilosis invasiva (Lestrade et al., 2019). Las especies de Candida resistentes a los azoles e intrínsecamente menos susceptibles son igualmente un desafío clínico creciente.

History

Los imidazoles surgieron a finales de los años 60 y 70 como agentes principalmente tópicos, y la introducción del triazol sistémico fluconazol a finales de los años 80 transformó la terapia antifúngica al ofrecer un fármaco disponible por vía oral y comparativamente seguro. Los triazoles sucesivos ampliaron el espectro a los mohos, y la consolidación del mecanismo y la farmacología de la clase por Sheehan, Hitchcock y Sibley (1999) resumió su rápida maduración.

Debates

¿En qué medida el uso de fungicidas ambientales impulsa la resistencia clínica a los azoles?

Aspergillus fumigatus resistente a los azoles puede surgir tanto en pacientes tratados como en el medio ambiente a través de la exposición a fungicidas azólicos agrícolas; la contribución relativa de esta vía ambiental, y cómo debería influir en la gestión de la resistencia, es una cuestión activa.

Key figures

• Dorothy Sheehan
• Christopher Hitchcock
• Mahmoud Ghannoum
• Paul Verweij
• David Denning

Seminal works

• sheehan-1999
• ghannoum-rice-1999

Frequently asked questions

¿Cuál es la diferencia entre un imidazol y un triazol?

Ambos son azoles, pero los imidazoles tienen dos átomos de nitrógeno en el anillo azólico y los triazoles tienen tres. Los triazoles son generalmente más selectivos para la enzima diana fúngica y son los principales miembros de la clase utilizados sistémicamente, mientras que muchos imidazoles se utilizan tópicamente.

¿Son los azoles fungicidas o fungistáticos?

Frente a la mayoría de las levaduras, los azoles son fungistáticos —inhiben el crecimiento en lugar de matar rápidamente al organismo—, lo cual es una de las razones por las que la resistencia y la persistencia pueden desarrollarse durante el uso prolongado.