Clases y mecanismos de los antifúngicos

Los fármacos antifúngicos se agrupan en un número reducido de clases definidas por su diana molecular en la célula fúngica. Dado que los hongos son eucariotas, las dianas utilizables son pocas: el ergosterol, un esterol de la membrana celular, y su biosíntesis; la pared celular; y la síntesis de ácidos nucleicos. Las principales clases sistémicas —polienos, azoles, equinocandinas y el análogo de pirimidina flucitosina— se corresponden cada una con una de estas dianas.

Definition

Las clases de antifúngicos son categorías de agentes antifúngicos agrupadas por un mecanismo molecular compartido: los polienos se unen al ergosterol, los azoles inhiben la síntesis de ergosterol, las equinocandinas inhiben la síntesis de glucano de la pared celular y la flucitosina interrumpe la síntesis de ácidos nucleicos fúngicos.

Scope

Este tema abarca las principales clases de antifúngicos utilizados para infecciones sistémicas y graves, así como el mecanismo por el cual cada uno actúa sobre la célula fúngica. Explica por qué el conjunto de dianas es limitado y cómo el mecanismo se relaciona con el espectro de acción y la toxicidad. No proporciona información sobre dosificación, selección de regímenes o terapia individualizada; estas son decisiones clínicas que quedan fuera del alcance de esta entrada de referencia.

Core questions

• ¿Qué diana molecular define a cada clase principal de antifúngicos?
• ¿Por qué el ergosterol es una diana antifúngica tan central?
• ¿Cómo se relaciona el mecanismo de un agente con su actividad fungistática o fungicida?

Key concepts

• El ergosterol como esterol de la membrana fúngica
• Unión de los polienos al ergosterol de la membrana
• Inhibición de la lanosterol 14-alfa-desmetilasa (Erg11/Cyp51) por los azoles
• Inhibición de la beta-1,3-glucano sintasa por las equinocandinas
• La flucitosina y la síntesis de ácidos nucleicos fúngicos
• Actividad fungistática versus fungicida
• Diferencias de espectro entre levaduras y mohos

Mechanisms

Los polienos, como la anfotericina B, se unen al ergosterol en la membrana celular fúngica, formando poros o alterando de otro modo la integridad de la membrana y provocando la fuga del contenido celular. Los azoles inhiben la enzima citocromo P450 lanosterol 14-alfa-desmetilasa (Erg11/Cyp51), bloqueando la biosíntesis de ergosterol, de modo que la membrana acumula esteroles aberrantes y pierde su función normal. Las equinocandinas inhiben la beta-1,3-glucano sintasa, agotando un polisacárido estructural de la pared celular fúngica y debilitándola. La flucitosina es absorbida y convertida dentro de la célula fúngica en metabolitos que interfieren con la síntesis de ADN y ARN. Dado que cada clase se dirige a una estructura distinta, las clases difieren en su espectro, en si son predominantemente estáticas o cidas, y en sus toxicidades características.

Clinical relevance

Conocer la diana de cada clase explica las diferencias observadas en el espectro de acción (por ejemplo, por qué las equinocandinas son inactivas contra ciertos mohos) y en la toxicidad, y sustenta la lectura crítica de los ensayos antifúngicos y las discusiones sobre la gestión de antimicrobianos (antimicrobial stewardship). Esta entrada describe los mecanismos y las propiedades de las clases con fines de referencia educativa y no es una guía para seleccionar o dosificar la terapia para ningún individuo.

Epidemiology

Las infecciones fúngicas invasivas, particularmente la candidiasis invasiva y la aspergilosis, son causas importantes de morbilidad y mortalidad en pacientes inmunocomprometidos y críticamente enfermos, y el número limitado de clases de antifúngicos restringe las opciones de tratamiento cuando surge resistencia o intolerancia.

History

La anfotericina B, introducida a finales de la década de 1950, fue durante mucho tiempo el pilar de la terapia antifúngica sistémica a pesar de su toxicidad. Los azoles ampliaron las opciones orales y menos tóxicas a partir de la década de 1980, y las equinocandinas añadieron una clase dirigida a la pared celular alrededor del cambio de siglo, proporcionando tres pilares mecánicamente distintos para la terapia antifúngica sistémica.

Seminal works

• roemer-2014
• kullberg-2015
• cowen-2015

Frequently asked questions

¿Por qué tantos antifúngicos tienen como diana el ergosterol?

El ergosterol es el principal esterol de las membranas fúngicas y no tiene una contraparte exacta en las células humanas (que utilizan colesterol), por lo que unirse a él o bloquear su síntesis ofrece una medida de toxicidad selectiva que es difícil de obtener en otras partes de un patógeno eucariota.

¿Qué diana tienen las equinocandinas que no tienen las otras clases?

Las equinocandinas inhiben la síntesis de beta-1,3-glucano, un componente estructural de la pared celular fúngica que está ausente en las células humanas, lo que convierte a la pared celular en la diana distintiva de esta clase.