Farmacocinética y Toxicidad de los Antifúngicos

La farmacocinética de los antifúngicos describe cómo el organismo absorbe, distribuye, metaboliza y elimina los fármacos antifúngicos, mientras que la toxicidad describe el daño que estos agentes pueden causar al huésped. Ambos conceptos están estrechamente relacionados: las mismas similitudes eucariotas que dificultan la acción selectiva sobre los hongos también hacen que varios antifúngicos sean propensos a la toxicidad para el huésped y a una amplia variabilidad en la exposición al fármaco.

Definition

La farmacocinética de los antifúngicos es el estudio cuantitativo de la evolución temporal de la absorción, distribución, metabolismo y excreción de un fármaco antifúngico en el organismo; la toxicidad antifúngica se refiere a los efectos adversos que estos agentes ejercen sobre los tejidos del huésped, lo que en conjunto limita cómo pueden utilizarse los fármacos.

Scope

Esta entrada abarca cómo la vía de administración, la biodisponibilidad oral, la distribución tisular, el metabolismo y la eliminación difieren entre las distintas clases de antifúngicos, por qué se utiliza la monitorización terapéutica de fármacos para algunos agentes, y las toxicidades e interacciones farmacológicas características de cada clase. Es una descripción de referencia de la farmacología antifúngica y, explícitamente, no es una guía de dosificación o prescripción.

Core questions

• ¿Cómo influye la vía de administración en la exposición a los antifúngicos?
• ¿Por qué la absorción oral es variable para algunos triazoles?
• ¿Qué agentes requieren monitorización terapéutica de fármacos y por qué?
• ¿Qué toxicidades e interacciones características definen cada clase?

Key concepts

• Vías de administración (intravenosa, oral, tópica)
• Biodisponibilidad oral y efectos de los alimentos/pH
• Penetración en tejidos y sistema nervioso central
• Metabolismo hepático e interacciones del citocromo P450
• Monitorización terapéutica de fármacos
• Índices farmacocinéticos/farmacodinámicos (PK/PD)
• Nefrotoxicidad y hepatotoxicidad
• Formulaciones lipídicas para reducir la toxicidad

Mechanisms

Las clases de antifúngicos difieren marcadamente en su farmacología, como resume Lewis (2011). La anfotericina B se administra por vía intravenosa, se distribuye ampliamente y es más conocida por la nefrotoxicidad relacionada con la dosis y las reacciones a la infusión, toxicidades que las formulaciones lipídicas fueron diseñadas para mitigar. Los triazoles varían en su biodisponibilidad oral —algunos dependen de la acidez gástrica o de los alimentos, y la exposición puede ser errática— y son metabolizados e inhiben las enzimas hepáticas del citocromo P450, generando interacciones farmacológicas clínicamente importantes y una justificación para la monitorización terapéutica de fármacos con varios agentes (Sheehan et al., 1999). La flucitosina se elimina por vía renal y penetra bien en los tejidos, incluido el sistema nervioso central, pero puede causar supresión medular a exposiciones elevadas. Las equinocandinas se administran por vía intravenosa, tienen una absorción oral limitada, no son sustratos importantes del citocromo P450 y generalmente son bien toleradas (Denning, 2003). Vinculando la exposición al fármaco con el efecto, los índices farmacocinéticos/farmacodinámicos describen si la actividad se correlaciona con la concentración máxima, la exposición total o el tiempo por encima de un umbral para cada clase.

Clinical relevance

Las diferencias farmacocinéticas explican por qué algunos antifúngicos se reservan para uso intravenoso, por qué se emplea la monitorización de los niveles de fármaco para ciertos triazoles, y por qué la toxicidad y las interacciones tienen un peso considerable en cómo se estudian y manejan estos fármacos (Pappas et al., 2009). Esta entrada describe la farmacología de las clases a nivel conceptual; no proporciona dosificación, umbrales de monitorización ni consejos de tratamiento individualizado.

History

La farmacología antifúngica maduró a medida que las clases se acumulaban: la toxicidad de la anfotericina B impulsó décadas de trabajo en formulaciones lipídicas más seguras y prácticas de infusión, los triazoles introdujeron los temas centrales de la absorción oral variable y las interacciones del citocromo P450, y las equinocandinas añadieron una clase con un perfil comparativamente simple y favorable. La síntesis de estas líneas en una farmacología coherente se refleja en revisiones como la de Lewis (2011).

Debates

¿Cuándo se justifica la monitorización terapéutica de fármacos de los triazoles?

Debido a que la exposición a los triazoles puede variar ampliamente entre pacientes y tanto la subexposición como la sobreexposición conllevan consecuencias, el valor, los objetivos y el uso rutinario de la monitorización terapéutica de fármacos para agentes como el voriconazol y el itraconazol siguen siendo objeto de debate.

Key figures

• Russell Lewis
• David Andes
• David Denning
• Dorothy Sheehan

Seminal works

• lewis-2011
• sheehan-1999

Frequently asked questions

¿Por qué se administra la anfotericina B por vía intravenosa en lugar de por vía oral?

La anfotericina B se absorbe muy poco del tracto gastrointestinal, por lo que la administración oral no alcanza los niveles sistémicos de fármaco necesarios para tratar infecciones invasivas. Para la enfermedad sistémica se administra por vía intravenosa, mientras que las formas orales solo tienen un efecto local en el intestino.

¿Por qué algunos antifúngicos necesitan monitorización terapéutica de fármacos?

Varios triazoles tienen absorción y metabolismo variables, por lo que la exposición al fármaco alcanzada puede diferir ampliamente entre individuos. La medición de los niveles de fármaco ayuda a relacionar esa exposición con la amplia variabilidad entre pacientes, razón por la cual se discute la monitorización para agentes como el voriconazol y el itraconazol. Este es un concepto general, no un consejo de dosificación.