Antifúngicos Poliénicos y Equinocandinas

Los polienos y las equinocandinas son dos clases de antifúngicos definidas por el lugar donde actúan en la célula fúngica. Los polienos, como la anfotericina B, atacan la membrana fúngica al unirse a su esterol, mientras que las equinocandinas, como la caspofungina, atacan la pared celular fúngica al bloquear la síntesis de glucano. Ambos son ampliamente fungicidas contra patógenos importantes y, en conjunto, complementan a los azoles, que inhiben la síntesis de la membrana.

Definition

Los antifúngicos poliénicos son compuestos macrólidos anfipáticos, ejemplificados por la anfotericina B, que se unen al ergosterol en la membrana fúngica y forman poros o alteran la membrana; los antifúngicos equinocandinas son lipopéptidos que inhiben de forma no competitiva la beta-(1,3)-glucano sintasa, bloqueando la síntesis de un polímero esencial de la pared celular fúngica.

Scope

Esta entrada cubre las dos clases en paralelo: el mecanismo de los polienos de unión al ergosterol y disrupción de la membrana, el mecanismo de las equinocandinas de inhibición de la beta-(1,3)-glucano sintasa, los perfiles de toxicidad contrastantes y la resistencia comparativamente limitada pero distinta que enfrenta cada clase. Es una descripción de referencia y no una guía de prescripción.

Core questions

• ¿Cómo mata la unión del esterol de la membrana a la célula fúngica?
• ¿Por qué la acción sobre la pared celular confiere a las equinocandinas un perfil de toxicidad favorable?
• ¿Qué explica el amplio espectro pero la notable toxicidad de la anfotericina B?
• ¿Por qué la resistencia adquirida a estas clases es comparativamente poco común y cómo surge cuando lo hace?

Key concepts

• Unión del ergosterol por polienos
• Formación de poros en la membrana y fuga
• Inhibición de la beta-(1,3)-glucano sintasa (FKS)
• Acción sobre la pared celular versus la membrana celular
• Actividad fungicida
• Nefrotoxicidad de la anfotericina B y formulaciones lipídicas
• Resistencia a las equinocandinas mediada por mutaciones en FKS

Mechanisms

Los polienos son moléculas anfipáticas que se intercalan en la membrana fúngica al unirse al ergosterol; el modelo clásico sostiene que se ensamblan en poros que causan la fuga de iones y moléculas pequeñas, matando la célula, y se han propuesto mecanismos oxidativos adicionales. Su afinidad relativa por el ergosterol sobre el colesterol, el esterol humano, es la base de su selectividad, pero la superposición contribuye a la toxicidad para el huésped, especialmente la nefrotoxicidad, para la cual se desarrollaron formulaciones lipídicas para mitigar (Lewis, 2011). Las equinocandinas actúan en la pared celular: inhiben de forma no competitiva la beta-(1,3)-glucano sintasa, agotando un polímero de la pared que soporta carga y causando inestabilidad osmótica y muerte celular, una acción confinada al hongo porque las células de mamíferos carecen de esta enzima (Denning, 2003). La resistencia a ambas clases es comparativamente limitada; la resistencia a las equinocandinas, cuando ocurre, se debe principalmente a mutaciones en los genes FKS que codifican el objetivo de la glucano sintasa.

Clinical relevance

La anfotericina B y las equinocandinas son agentes de referencia para infecciones fúngicas invasivas graves, y ambas figuran prominentemente en cómo se estudian y manejan la candidiasis y otras micosis profundas (Pappas et al., 2009). El contraste entre el amplio espectro de la anfotericina B pero su mayor toxicidad y la seguridad favorable de las equinocandinas pero su espectro más estrecho es un punto de enseñanza recurrente. Esta entrada describe las clases y sus mecanismos y no es una base para decisiones individuales de tratamiento o dosificación.

Epidemiology

La resistencia adquirida a los polienos es rara, lo que ha mantenido a la anfotericina B como un agente duradero a pesar de décadas de uso; la resistencia a las equinocandinas sigue siendo poco común en general, pero se ha informado, particularmente en algunas especies de Candida bajo presión selectiva, y se monitorea como parte de la vigilancia de la resistencia. La relativa escasez de resistencia es una de las razones por las que estas clases son agentes de reserva valorados.

History

La anfotericina B, introducida a finales de la década de 1950, fue durante décadas el pilar de la terapia antifúngica sistémica y sigue siendo un referente para la actividad de amplio espectro, con formulaciones lipídicas desarrolladas posteriormente para reducir su toxicidad. Las equinocandinas llegaron alrededor del cambio de siglo XXI como la primera nueva clase de antifúngicos en años en dirigirse a la pared celular en lugar de la membrana, un desarrollo revisado por Denning (2003).

Key figures

• David Denning
• Mahmoud Ghannoum
• Russell Lewis
• Peter Pappas

Seminal works

• denning-2003
• ghannoum-rice-1999

Frequently asked questions

¿En qué se diferencian los polienos y las equinocandinas en cuanto a su objetivo?

Los polienos, como la anfotericina B, actúan sobre la membrana celular fúngica al unirse a su esterol, el ergosterol, y alterar la membrana. Las equinocandinas, como la caspofungina, actúan sobre la pared celular fúngica al inhibir la beta-(1,3)-glucano sintasa. Uno actúa sobre la membrana, el otro sobre la pared.

¿Por qué se considera que las equinocandinas son relativamente bien toleradas?

Su enzima objetivo, la beta-(1,3)-glucano sintasa, construye un polímero que se encuentra en la pared celular fúngica pero no en las células humanas, por lo que el fármaco tiene poco sobre lo que actuar en el huésped. Esta especificidad de la pared celular confiere a la clase un perfil de toxicidad generalmente favorable en comparación con la anfotericina B.