Metabolismo y efecto de primer paso

El metabolismo de primer paso, también denominado efecto de primer paso o eliminación presistémica, es la pérdida de un fármaco administrado por vía oral debido al metabolismo antes de que alcance la circulación sistémica. El fármaco absorbido desde el intestino viaja a través de la pared intestinal y el hígado a través de la vena porta, y las enzimas en estos tejidos pueden metabolizar una fracción sustancial en este primer paso, reduciendo la biodisponibilidad oral, a veces de forma drástica.

Definition

El metabolismo de primer paso es la biotransformación presistémica de un fármaco absorbido por vía oral durante su paso inicial a través de la pared intestinal y el hígado, lo que reduce la fracción de la dosis que alcanza la circulación sistémica y, por lo tanto, disminuye la biodisponibilidad oral.

Scope

La entrada abarca la ruta anatómica que genera el efecto de primer paso, las enzimas responsables de la pared intestinal y hepáticas, la forma en que la extracción reduce la biodisponibilidad oral, y la variabilidad que hace que el efecto dependa del fármaco y del paciente. Se aborda el metabolismo de primer paso como un concepto mecanicista en biofarmacia y farmacocinética, no como una guía de dosificación.

Core questions

• ¿Por qué un fármaco absorbido por vía oral pasa por el hígado antes de llegar al resto del cuerpo?
• ¿Qué tejidos y enzimas contribuyen a la pérdida presistémica?
• ¿Cómo se traduce la extracción de primer paso en una biodisponibilidad oral reducida?
• ¿Por qué la magnitud del efecto de primer paso varía entre fármacos y personas?

Key concepts

• Circulación portal y tránsito hepático
• Metabolismo de la pared intestinal (enterocitos)
• Tasa de extracción hepática
• Pérdida presistémica y biodisponibilidad oral
• Vías que evitan el primer paso
• Variabilidad interindividual en el metabolismo de primer paso

Mechanisms

Tras la absorción oral, el fármaco atraviesa el epitelio intestinal y entra en la vena porta, que lo transporta al hígado antes de que alcance la circulación sistémica. Las enzimas metabolizadoras en los enterocitos y hepatocitos pueden biotransformar una porción del fármaco en este único paso, por lo que la fracción que escapa a la eliminación presistémica es igual a uno menos la extracción combinada intestinal y hepática. Los fármacos con una alta tasa de extracción hepática pierden una gran parte de la dosis en el primer paso y, por lo tanto, tienen una biodisponibilidad oral baja y a menudo variable, mientras que vías como la administración intravenosa, sublingual o transdérmica evitan esta pérdida parcial o totalmente. Dado que las enzimas responsables varían en expresión y actividad, el efecto de primer paso difiere sustancialmente entre individuos.

Clinical relevance

El efecto de primer paso explica por qué algunos fármacos requieren dosis orales mucho mayores que las intravenosas, por qué ciertos agentes se administran por vías no orales, y por qué la exposición oral puede variar ampliamente entre las personas. Es un concepto de referencia para interpretar la exposición dependiente de la vía y del paciente; caracteriza la disposición del fármaco y no es una base para las decisiones de dosificación individuales.

Evidence & guidelines

El marco conceptual de la eliminación de primer paso y su relación con la tasa de extracción hepática fue sintetizado por Pond y Tozer, cuya revisión sigue siendo una referencia estándar y está codificada en libros de texto de farmacocinética como los de Rowland y Tozer. Tam revisó la variación interindividual sustancial en el metabolismo presistémico, destacando por qué los fármacos dependientes del primer paso muestran una exposición oral variable.

History

A medida que se desarrolló la farmacocinética cuantitativa, la observación de que algunos fármacos tenían una exposición oral mucho menor que la intravenosa se atribuyó al metabolismo durante el paso obligatorio a través del intestino y el hígado. La revisión de Pond y Tozer de 1984 consolidó los conceptos básicos y las consecuencias clínicas de la eliminación de primer paso, y trabajos posteriores, incluida la revisión de Tam, ampliaron la atención a su marcada variabilidad interindividual.

Key figures

• Susan Pond
• Thomas Tozer
• Malcolm Rowland
• Yun Tam

Seminal works

• pond-tozer-1984
• tam-1993

Frequently asked questions

¿Por qué el metabolismo de primer paso reduce la biodisponibilidad oral?

Debido a que un fármaco absorbido por vía oral debe pasar a través de la pared intestinal y el hígado antes de alcanzar la circulación sistémica, las enzimas presentes allí pueden metabolizar parte de la dosis en este primer paso, por lo que una menor cantidad llega al resto del cuerpo.

¿Qué vías de administración evitan el efecto de primer paso?

Las vías que no entregan el fármaco primero a la circulación portal, como la administración intravenosa, sublingual y transdérmica, evitan parcial o totalmente el metabolismo hepático presistémico.