Dosificación en Insuficiencia Renal y Hepática

La dosificación en insuficiencia renal y hepática se refiere a cómo las enfermedades de los riñones o el hígado —los principales órganos del cuerpo para la eliminación de fármacos— alteran la exposición a los fármacos y los principios utilizados para adaptar la terapia. Cuando un órgano depurador está comprometido, los fármacos y metabolitos activos que dependen de él se acumulan, aumentando el riesgo de toxicidad a menos que la exposición se anticipe a partir de una medida de la función orgánica. El tema vincula marcadores sustitutos como la tasa de filtración glomerular estimada con cambios previstos en el aclaramiento.

Definition

El estudio de cómo la función renal o hepática alterada modifica la farmacocinética de los fármacos y sus metabolitos, y de los principios —informados por marcadores de la función orgánica— utilizados para ajustar la exposición a los fármacos en pacientes afectados.

Scope

La entrada cubre cómo la insuficiencia renal y hepática cambian el aclaramiento, la distribución y la unión a proteínas de los fármacos; la estimación de la función renal utilizada para anticipar el aclaramiento renal alterado; el problema comparativamente más difícil de predecir el aclaramiento hepático; y la base conceptual para el ajuste de la dosis. Es una visión general de referencia de la farmacología subyacente y no proporciona dosis ni instrucciones de ajuste de dosis.

Core questions

• ¿Cómo altera la insuficiencia renal el aclaramiento de los fármacos y metabolitos activos eliminados por vía renal?
• ¿Cómo cambia la insuficiencia hepática el metabolismo de los fármacos, la unión a proteínas y la extracción de primer paso?
• ¿Cómo se utilizan los marcadores de la función renal (tasa de filtración glomerular estimada, aclaramiento de creatinina) para anticipar el aclaramiento alterado?
• ¿Por qué es más difícil predecir el aclaramiento hepático a partir de un único marcador de laboratorio que el aclaramiento renal?

Key concepts

• Aclaramiento renal y la fracción de fármaco eliminada sin cambios
• Acumulación de metabolitos activos en la insuficiencia renal
• Tasa de filtración glomerular estimada y aclaramiento de creatinina
• Aclaramiento hepático, relación de extracción y metabolismo de primer paso
• Unión a proteínas y concentración de fármaco libre en la enfermedad orgánica
• Clasificación de Child-Pugh de la disfunción hepática
• Dosis de carga versus dosis de mantenimiento en el deterioro

Mechanisms

Los riñones y el hígado eliminan la mayoría de los fármacos, por lo que la enfermedad de cualquiera de estos órganos tiende a reducir la eliminación y aumentar la exposición. En la insuficiencia renal, los fármacos y metabolitos activos eliminados predominantemente por el riñón se acumulan en proporción a la pérdida de filtración; la extensión se anticipa a partir de estimaciones de la función renal como el aclaramiento de creatinina (Cockcroft y Gault) o la tasa de filtración glomerular estimada a partir de creatinina estandarizada (Levey y colaboradores). La insuficiencia hepática es más compleja: Verbeeck describe cómo la cirrosis reduce la masa funcional de hepatocitos y la actividad enzimática metabólica, altera el flujo sanguíneo hepático y la extracción de primer paso, y disminuye la síntesis de proteínas plasmáticas, de modo que el aclaramiento metabólico, la biodisponibilidad y la relación fármaco unido-libre pueden cambiar simultáneamente y en direcciones compensatorias. Debido a que ningún valor de laboratorio único resume la capacidad hepática de manejo de fármacos como las estimaciones de filtración resumen el aclaramiento renal, predecir la exposición en la enfermedad hepática es intrínsecamente más difícil. Rowland y Tozer proporcionan los principios de aclaramiento y distribución que conectan estos cambios orgánicos con las concentraciones esperadas de fármacos, incluida la distinción entre dosis de carga (impulsadas por el volumen de distribución) y dosis de mantenimiento (impulsadas por el aclaramiento).

Clinical relevance

Este tema sustenta la evaluación cautelosa de cómo el deterioro orgánico afecta a los medicamentos y la justificación de las guías de ajuste de dosis. Describe el razonamiento farmacológico que vincula la función orgánica con la exposición a los fármacos y apoya la lectura crítica de la evidencia; no proporciona dosis, reglas de ajuste de dosis ni consejos de tratamiento y no sustituye la guía clínica actual.

Epidemiology

La insuficiencia renal y hepática son comunes entre los pacientes hospitalizados y de edad avanzada, y los fármacos eliminados por el órgano afectado con frecuencia están implicados en eventos adversos cuando la exposición no se anticipa. Las agencias reguladoras exigen estudios farmacocinéticos dedicados en insuficiencia renal y hepática para muchos fármacos nuevos con el fin de informar el etiquetado.

History

El estudio cuantitativo de la dosificación en el deterioro orgánico avanzó a medida que maduró la farmacocinética clínica. La ecuación de Cockcroft-Gault (1976) proporcionó una estimación simple a pie de cama del aclaramiento de creatinina que se volvió central para el ajuste de la dosis renal, y ecuaciones posteriores del estudio de Modificación de la Dieta en la Enfermedad Renal refinaron la estimación de la tasa de filtración glomerular a partir de creatinina estandarizada. La dosificación hepática ha permanecido más empírica, basándose en puntuaciones clínicas compuestas en lugar de una medida directa de la capacidad de metabolización de fármacos.

Debates

¿Qué estimación de la función renal debe guiar el ajuste de la dosis renal?

Las estimaciones a pie de cama del aclaramiento de creatinina y las estimaciones de la tasa de filtración glomerular basadas en ecuaciones pueden dar valores diferentes, y se derivaron para propósitos distintos; cuál usar para la dosificación de fármacos, y cómo manejar los extremos del tamaño corporal, sigue siendo una cuestión metodológica activa.

¿Se puede predecir el aclaramiento hepático de fármacos a partir de marcadores de rutina?

A diferencia de la función renal, no existe un único marcador de la capacidad hepática de metabolización de fármacos; las puntuaciones compuestas como Child-Pugh se correlacionan solo vagamente con el aclaramiento de fármacos específicos, por lo que predecir la exposición en la enfermedad hepática es incierto.

Key figures

• Roger Verbeeck
• Andrew Levey
• Donald Cockcroft
• Henry Gault

Seminal works

• verbeeck-2008
• levey-2006
• cockcroft-gault-1976

Frequently asked questions

¿Por qué la enfermedad renal o hepática cambia la cantidad de medicamento necesaria?

Estos órganos eliminan la mayoría de los fármacos, por lo que cuando su función disminuye, los fármacos y los metabolitos activos se eliminan más lentamente y se acumulan; la exposición se anticipa a partir de una medida de la función orgánica para que la terapia pueda adaptarse y evitar la toxicidad.

¿Por qué es más difícil predecir la dosificación en la enfermedad hepática que en la enfermedad renal?

La función renal se puede estimar con marcadores como el aclaramiento de creatinina o la tasa de filtración glomerular estimada, pero no existe un marcador único equivalente de la capacidad del hígado para metabolizar fármacos, y la enfermedad hepática cambia el metabolismo, el flujo sanguíneo y la unión a proteínas a la vez.