Repräsentationsverzerrung in der Pharmakogenomik-Forschung

Repräsentationsverzerrung ist die systematische Überrepräsentation einiger Populationen – überwiegend Menschen europäischer Abstammung – und die Unterrepräsentation anderer in den Kohorten, Referenzdatenbanken und Validierungsstudien, die der Pharmakogenomik zugrunde liegen. Da die pharmakogenetische Entdeckung und Annotation auf die untersuchten Populationen kalibriert sind, führt dieses Ungleichgewicht dazu, dass die Evidenzbasis für unterrepräsentierte Gruppen weniger vollständig und weniger zuverlässig ist.

Definition

Die systematische Verzerrung in der pharmakogenomischen Evidenz, bei der Entdeckungskohorten, Referenzpanels und Validierungsstudien unverhältnismäßig viele bestimmte Populationen – hauptsächlich europäischer Abstammung – beproben, was zu Erkenntnissen und Werkzeugen führt, die sich ungleichmäßig auf die Menschheit übertragen lassen.

Scope

Dieses Thema dokumentiert das Ausmaß der Diversitätslücke in der Genom- und Pharmakogenomik-Forschung, die Mechanismen, durch die sie die Ergebnisse verzerrt, und ihre nachgelagerten Konsequenzen für die Gerechtigkeit. Es handelt sich um eine methodische und referenzielle Übersicht; es werden keine klinischen Empfehlungen gegeben.

Core questions

• Wie ungleich sind Populationen in der Genom- und Pharmakogenomik-Forschung repräsentiert?
• Durch welche Mechanismen verzerrt die Unterrepräsentation Entdeckung, Annotation und Validierung?
• Welche Auswirkungen hat die Diversitätslücke auf die Gerechtigkeit?
• Welche Initiativen erweitern die Diversität genomischer Daten?
• Wie interagiert die Repräsentationsverzerrung mit der Übertragbarkeit genetischer Prädiktoren?

Key concepts

• Überrepräsentation und Unterrepräsentation
• Ascertainment Bias (Erhebungsfehler)
• Zusammensetzung des Referenzpanels
• Übertragbarkeit (Portabilität) von Prädiktoren
• Varianteninterpretation und Reklassifizierung
• Diverse Biobanken und Konsortien (z.B. TOPMed, H3Africa, All of Us)
• Gesundheitsungleichheiten

Mechanisms

Verzerrungen treten in mehreren Phasen auf. Entdeckungskohorten, die hauptsächlich aus Teilnehmern europäischer Abstammung stammen, identifizieren die in dieser Gruppe häufigen Varianten, sodass Varianten, die anderswo verbreitet sind, seltener gefunden oder funktionell annotiert werden. Referenzpanels, die aus verzerrten Daten zusammengestellt wurden, imputieren und interpretieren Variationen für gut repräsentierte Populationen besser. Validierungsstudien, die in denselben Gruppen durchgeführt werden, bestätigen die Leistung dort, lassen aber die Generalisierbarkeit anderswo ungetestet. Infolgedessen neigen genetische Prädiktoren – einschließlich polygener Scores – dazu, sich schlecht auf unterrepräsentierte Populationen zu übertragen, und Varianten in diesen Populationen werden häufiger als von unsicherer Signifikanz eingestuft. Afrikanische Populationen, die die größte genetische Vielfalt aufweisen, sind besonders betroffen, da ein Großteil ihrer Variation in europazentrischen Ressourcen einfach fehlt.

Clinical relevance

Die Repräsentationsverzerrung ist entscheidend für die Beurteilung, ob ein pharmakogenomischer Befund oder ein Werkzeug für eine bestimmte Population vertrauenswürdig ist. Dieser Eintrag beschreibt, wie die Verzerrung entsteht und was sie für die Vollständigkeit der Evidenz bedeutet; es handelt sich nicht um eine klinische Leitlinie und befasst sich nicht mit Tests oder Behandlungen für Einzelpersonen.

Epidemiology

Überprüfungen von genomweiten Assoziationsstudien und Genomstudien haben wiederholt ergeben, dass Teilnehmer europäischer Abstammung die große Mehrheit der Untersuchten ausmachen – weit über ihren Anteil an der Weltbevölkerung hinaus –, während afrikanische, lateinamerikanische und viele asiatische sowie indigene Populationen weiterhin deutlich unterrepräsentiert sind, eine Lücke, die sich trotz anhaltender Aufmerksamkeit nur langsam geschlossen hat.

History

Die Besorgnis über den Mangel an Diversität in der Genomik wurde durch die Analyse von Popejoy und Fullerton aus dem Jahr 2016, die die Dominanz von Teilnehmern europäischer Abstammung zeigte, verdeutlicht und durch die Überprüfung von Sirugo und Kollegen aus dem Jahr 2019, die die Persistenz der Lücke dokumentierte, verstärkt. Martin und Kollegen (2019) zeigten einen konkreten Schaden auf – eine schlechtere und potenziell ungleichheitsvergrößernde Leistung polygener Scores in nicht-europäischen Populationen. Initiativen wie das NHLBI TOPMed-Programm, H3Africa und große diverse Biobanken entstanden teilweise, um das Ungleichgewicht zu beheben.

Debates

Warum hat die Diversitätslücke trotz Aufmerksamkeit Bestand?

Erklärungen umfassen fest etablierte Rekrutierungsinfrastrukturen, Finanzierungsmuster, historisches Misstrauen unter marginalisierten Gemeinschaften und methodische Bequemlichkeit; Kommentatoren sind sich uneinig, welche Hebel die Lücke am effektivsten schließen.

Key figures

• Alice B. Popejoy
• Stephanie M. Fullerton
• Sarah Tishkoff
• Alicia R. Martin
• Charles Rotimi

Seminal works

• popejoy-2016
• sirugo-2019
• martin-2019

Frequently asked questions

Warum ist es wichtig, dass die meisten Genomstudien an Populationen europäischer Abstammung durchgeführt werden?

Pharmakogenomische Entdeckungen, Varianteninterpretationen und prädiktive Werkzeuge werden auf die untersuchten Populationen kalibriert. Wenn diese hauptsächlich europäischer Abstammung sind, ist das resultierende Wissen für andere Populationen weniger vollständig und weniger zuverlässig, was zu gesundheitlichen Ungleichheiten beiträgt.

Behebt das Hinzufügen diverser Daten das Problem?

Die Erweiterung der Diversität von Kohorten und Referenzpanels ist notwendig und hilfreich, muss aber mit analytischen Methoden gepaart werden, die sich über Populationen hinweg übertragen lassen, sowie mit Aufmerksamkeit für das Vertrauen der Gemeinschaft und den gerechten Nutzen.