Abstammung, Diversität und gesundheitliche Chancengleichheit in der Pharmakogenomik

Dieser Bereich untersucht, wie menschliche genetische Diversität, Abstammung und strukturelle Ungleichheiten die Pharmakogenomik prägen, d.h. die Untersuchung, wie vererbte Variationen die Arzneimittelwirkung beeinflussen. Da die pharmakogenetischen Varianten, die den Arzneimittelstoffwechsel, den Transport und die Zielstrukturen beeinflussen, in ihrer Häufigkeit zwischen Populationen variieren und die meisten genomischen Forschungen an Personen europäischer Abstammung durchgeführt wurden, ist die Evidenzbasis ungleichmäßig, was Fragen aufwirft, wer von der Präzisionsmedizin profitiert.

Definition

Die Untersuchung, wie die genetische Variation der Bevölkerung, die Abstammung sowie soziale und strukturelle Determinanten der Gesundheit zusammen die Generierung, Validität und gerechte Anwendung pharmakogenomischen Wissens prägen.

Scope

Der Bereich führt die Leser in vier miteinander verknüpfte Themen ein: wie pharmakogenetische Allelfrequenzen zwischen Populationen variieren; wie Abstammung zur Vorhersage der Arzneimittelwirkung genutzt wird und wie nicht; wie Repräsentationsverzerrungen in Forschungsdaten die Generalisierbarkeit einschränken; und wie die Implementierung gerechter gestaltet werden kann. Er unterscheidet auch soziale Kategorien wie Rasse und Ethnizität von der genetischen Abstammung. Es handelt sich um eine konzeptionelle und referenzielle Übersicht, nicht um eine klinische Leitlinie.

Sub-topics

• Abstammungsinformierte Dosierung
• Soziale versus genetische Abstammung
• Gerechte Implementierungsstrategien
• Populationsunterschiede bei pharmakogenetischen Allelen
• Repräsentationsverzerrung in der Pharmakogenomik-Forschung

Core questions

• Wie unterscheiden sich die Frequenzen klinisch relevanter pharmakogenetischer Allele zwischen menschlichen Populationen?
• Wann liefert die genetische Abstammung zusätzliche Informationen über direkt gemessene Genotypen hinaus zur Vorhersage der Arzneimittelwirkung?
• Wie verzerrt die Überrepräsentation von Teilnehmern europäischer Abstammung die pharmakogenomische Evidenz?
• Was unterscheidet soziale Kategorien von Rasse und Ethnizität von der genetischen Abstammung, und warum ist diese Unterscheidung wichtig?
• Wie können pharmakogenetische Tests und deren Implementierung so gestaltet werden, dass gesundheitliche Ungleichheiten eher verringert als vergrößert werden?

Key concepts

• Variation der pharmakogenetischen Allelfrequenz
• Genetische Abstammung versus Rasse und Ethnizität
• Repräsentationsverzerrung in genomischen Datenbanken
• Übertragbarkeit (Portabilität) genetischer Prädiktoren über Populationen hinweg
• Gesundheitliche Chancengleichheit und strukturelle Determinanten
• Diverse Referenzpanels
• Sternchen-Allelnomenklatur (*) und Populationsabdeckung

Mechanisms

Pharmakogenetische Varianten – zum Beispiel in Cytochrom-P450-Genen, die viele Medikamente metabolisieren – entstanden und drifteten in verschiedenen ancestralen Populationen durch Mutation, Selektion, Drift und Migration zu unterschiedlichen Frequenzen. Infolgedessen kann eine in einer Population häufige Variante in einer anderen selten oder nicht vorhanden sein, und ein für eine Population optimiertes Testpanel kann in einer anderen funktionell wichtige Allele übersehen. Genetische Abstammung kann als Stellvertreter für diese zugrunde liegende Allelfrequenzstruktur dienen, ist aber ein grober; direkt gemessene Genotypen sind, wenn verfügbar, informativer. Repräsentationsverzerrungen treten auf, wenn Entdeckungskohorten, Referenzdatenbanken und Validierungsstudien überproportional viele Teilnehmer europäischer Abstammung umfassen, sodass die funktionellen Annotationen der Allele und die prädiktiven Modelle hauptsächlich auf diese Gruppe kalibriert sind und sich schlecht auf andere übertragen lassen.

Clinical relevance

Das Verständnis von Abstammung und Diversität ist zentral, um zu beurteilen, ob pharmakogenomische Evidenz auf eine bestimmte Patientenpopulation anwendbar ist, und um zu antizipieren, wo das aktuelle Wissen unvollständig sein könnte. Dieser Eintrag beschreibt, wie die Evidenzbasis geformt ist und wo ihre Lücken liegen; er liefert keine Dosierungs-, Test- oder Behandlungsempfehlungen, die zu validierten klinischen Leitlinien und der Versorgung durch qualifiziertes Fachpersonal gehören.

Epidemiology

Wiederholte Überprüfungen von genomweiten Assoziationsstudien und pharmakogenomischen Studien haben ergeben, dass Teilnehmer europäischer Abstammung im Verhältnis zu ihrem Anteil an der Weltbevölkerung stark überrepräsentiert sind, während afrikanische, indigene amerikanische und viele asiatische sowie gemischte Populationen unterrepräsentiert sind. Diese Verzerrung setzt sich in pharmakogenomischen Datenbanken und in den Populationen fort, in denen prädiktive Modelle validiert wurden.

History

Frühe pharmakogenetische Studien bemerkten Mitte des 20. Jahrhunderts populationsspezifische Unterschiede im Arzneimittelstoffwechsel, doch die großflächige Dokumentation, wie ungleichmäßig die genomische Forschung die Menschheit erfasste, erfolgte später. Kommentare von Popejoy und Fullerton (2016) sowie Sirugo und Kollegen (2019) kristallisierten die Besorgnis über den Mangel an Diversität in diesem Bereich heraus, und Arbeiten von Martin und Kollegen (2019) zeigten, wie Prädiktoren, die größtenteils in europäischen Kohorten entwickelt wurden, in anderen Populationen schlechter abschneiden – und potenziell Ungleichheiten vergrößern – können. Parallel dazu drängten Wissenschaftler wie Borrell und Kollegen (2021) das Feld dazu, soziale Kategorien von Rasse von der genetischen Abstammung zu entflechten.

Debates

Sollten Rasse oder Ethnizität jemals in der pharmakogenomischen Vorhersage verwendet werden?

Einige argumentieren, dass soziale Kategorien als unvollkommene Stellvertreter für Allelfrequenzen dienen können, wenn keine Genotypisierung verfügbar ist; andere warnen, dass dies soziale und biologische Konstrukte vermischt, Voreingenommenheit einbettet und durch direkte genetische Messung und Beachtung struktureller Determinanten ersetzt werden sollte.

Wie lässt sich die Diversitätslücke am besten schließen?

Ansätze reichen von der Ausweitung der Rekrutierung unterrepräsentierter Populationen und dem Aufbau diverser Referenzpanels bis hin zur Änderung analytischer Methoden, damit Prädiktoren besser übertragbar sind, wobei über Prioritäten, Finanzierung und Vertrauen der Gemeinschaft debattiert wird.

Key figures

• Sarah Tishkoff
• Esteban Gonzalez Burchard
• Alicia R. Martin
• Stephanie M. Fullerton
• Charles Rotimi

Seminal works

• popejoy-2016
• sirugo-2019
• martin-2019
• borrell-2021

Frequently asked questions

Warum ist die Abstammung für die Arzneimittelwirkung wichtig?

Varianten, die beeinflussen, wie der Körper Medikamente verarbeitet oder auf sie reagiert, treten in verschiedenen ancestralen Populationen mit unterschiedlichen Frequenzen auf, sodass die Relevanz eines gegebenen pharmakogenetischen Befundes je nach Population variieren kann. Abstammung ist ein grober Stellvertreter für diese zugrunde liegende Variation; gemessene Genotypen sind präziser.

Ist genetische Abstammung dasselbe wie Rasse?

Nein. Genetische Abstammung beschreibt messbare gemeinsame Abstammung und Allelfrequenzmuster, während Rasse und Ethnizität soziale Kategorien sind. Sie sind korreliert, aber nicht gleichwertig, und ihre austauschbare Behandlung kann zu Verzerrungen führen.