Oxazolidinone

Oxazolidinone, eine Wirkstoffklasse, die durch Linezolid und Tedizolid repräsentiert wird, sind vollsynthetische Antibiotika, die an die 50S-ribosomale Untereinheit binden und die Bildung des Initiationskomplexes stören, wodurch die Proteinsynthese in ihrem frühesten Stadium blockiert wird. Sie sind primär gegen grampositive Bakterien wirksam, einschließlich resistenter Organismen wie MRSA und Vancomycin-resistenter Enterokokken.

Definition

Oxazolidinone sind synthetische Antibiotika, die an die 50S-Untereinheit am Peptidyltransferasezentrum, auf der Seite der A-Stelle, binden und die produktive Assemblierung des funktionellen Initiationskomplexes verhindern, wodurch die bakterielle Proteinsynthese hauptsächlich gegen grampositive Organismen gehemmt wird.

Scope

Dieses Thema behandelt den synthetischen Ursprung der Klasse, die ribosomale Bindungsstelle am Peptidyltransferasezentrum, den ungewöhnlichen Mechanismus im Frühstadium, das grampositive Spektrum sowie die Grundlage der Selektivität und Resistenz. Es handelt sich um einen pharmakologischen Referenzeintrag und bietet keine Verschreibungs- oder Dosierungsanleitung.

Core questions

• In welchem Schritt der Translation wirken Oxazolidinone, und wie unterscheidet sich dies von anderen 50S-bindenden Medikamenten?
• Wo auf der 50S-Untereinheit binden sie?
• Warum ist das Oxazolidinon-Spektrum im Wesentlichen grampositiv?
• Welche Bedeutung hat eine vollsynthetische Klasse ohne natürliche Kreuzresistenz?

Key concepts

• Vollsynthetische Antibiotikaklasse
• 50S-Bindung am Peptidyltransferasezentrum A-Stelle
• Hemmung der Initiationskomplexbildung
• Grampositives Spektrum (einschließlich MRSA, VRE)
• Fehlen einer präexistenten Kreuzresistenz bei Einführung
• 23S rRNA-Mutation und cfr-vermittelte Resistenz

Mechanisms

Oxazolidinone binden an die große (50S) ribosomale Untereinheit am Peptidyltransferasezentrum, auf der Seite der A-Stelle, innerhalb derselben funktionellen Region, die auch von mehreren anderen 50S-aktiven Medikamenten angegriffen wird. Anstatt die Elongation einer bereits begonnenen Kette zu blockieren, stören sie die Bildung eines produktiven Initiationskomplexes, indem sie an einem ungewöhnlich frühen Punkt der Translation wirken; dieser unterschiedliche Mechanismus ist ein Grund, warum die Klasse bei ihrer Einführung keine Kreuzresistenz mit zuvor verwendeten Antibiotika zeigte. Die Medikamente sind vollsynthetisch, sodass sie im Gegensatz zu den meisten Antibiotikaklassen nicht aus Naturprodukten gewonnen wurden und Bakterien nicht vorab verwandten Verbindungen ausgesetzt waren. Resistenzen, wo sie auftreten, beinhalten Mutationen in der 23S ribosomalen RNA an der Bindungsstelle und die Akquisition des cfr-Gens, dessen Produkt die rRNA methyliert und die Medikamentenbindung reduziert.

Clinical relevance

Oxazolidinone bieten eine Option gegen schwere grampositive Infektionen, einschließlich Methicillin-resistentem Staphylococcus aureus und Vancomycin-resistenten Enterokokken, und ihr ausgeprägter Frühstadium-Mechanismus sowie ihr synthetischer Ursprung erklären das Fehlen einer präexistenten Kreuzresistenz zum Zeitpunkt der Einführung. Dieser Eintrag beschreibt die pharmakologische Grundlage der Klasse zu Referenzzwecken und ist keine Anleitung zur Medikamentenauswahl, Dosierung oder Überwachung.

Evidence & guidelines

Das antibakterielle Spektrum und der Mechanismus des Prototyps Linezolid sind in in-vitro-mechanistischen Übersichten zusammengefasst, und die Bindungsstelle am Peptidyltransferasezentrum stimmt mit Kristallstrukturen von 50S-Antibiotika-Komplexen überein; die Pharmakologie der Klasse ist in Standardreferenzen zusammengestellt.

History

Das Oxazolidinon-Gerüst wurde erstmals in den späten 1980er Jahren als antibakterieller Wirkstoff erforscht, und Linezolid wurde um das Jahr 2000 das erste Mitglied der Klasse, das für den klinischen Einsatz zugelassen wurde, die erste wirklich neue Antibiotikaklasse seit Jahrzehnten. Da die Wirkstoffe synthetisch sind und in einem ungewöhnlich frühen Stadium der Translation wirken, traten sie ohne präexistente Kreuzresistenz in die Praxis ein, obwohl später Zielortmutationen und die übertragbare cfr-Methyltransferase auftraten. Ein Wirkstoff der zweiten Generation, Tedizolid, folgte.

Key figures

• David M. Livermore
• Ada E. Yonath
• Alexander Mankin

Seminal works

• livermore-2003
• schlunzen-2001

Frequently asked questions

Warum hatten Oxazolidinone bei ihrer Einführung keine Kreuzresistenz mit älteren Antibiotika?

Sie sind eine vollsynthetische Klasse mit einem ausgeprägten Bindungsmodus und wirken in einem frühen Initiationsstadium der Translation und nicht in den Elongationsschritten, die von den meisten anderen ribosomalen Antibiotika angegriffen werden, sodass Resistenzmechanismen, die durch frühere Medikamente selektiert wurden, Bakterien nicht vor ihnen schützten.

Warum werden Oxazolidinone hauptsächlich bei grampositiven Infektionen eingesetzt?

Ihre antibakterielle Aktivität konzentriert sich auf grampositive Organismen, einschließlich resistenter Stämme wie MRSA und Vancomycin-resistenter Enterokokken, was die Nische definiert, in der die Klasse hauptsächlich eingesetzt wird.