Populationsschichtung und Admixture

Populationsschichtung (Population stratification) ist das Vorhandensein systematischer Unterschiede in der genetischen Abstammung zwischen den verglichenen Gruppen einer genetischen Studie, und Admixture ist die Vermischung von Abstammungslinien innerhalb von Individuen aus zuvor getrennten Populationen. Beide Phänomene erzeugen eine Populationsstruktur, die genetische Assoziationsstudien verzerren kann, indem sie scheinbare Zusammenhänge zwischen einer Variante und einer Krankheit erzeugt, einfach weil sowohl die Allelfrequenz als auch das Krankheitsrisiko je nach Abstammung variieren.

Definition

Populationsschichtung (Population stratification) ist eine Verfälschung (Confounding) in einer genetischen Assoziationsstudie, die durch Abstammungsunterschiede zwischen Gruppen verursacht wird, wobei sowohl Allelfrequenzen als auch das Krankheitsrisiko innerhalb von Subpopulationen variieren; Admixture ist das Vorhandensein genetischer Abstammung von zwei oder mehr historisch unterschiedlichen Populationen innerhalb von Individuen, eine verwandte Quelle der Struktur.

Scope

Das Thema behandelt, wie Populationsstrukturen entstehen, warum sie Fall-Kontroll-Studien zur genetischen Assoziation verzerren, und die wichtigsten Methoden, die zu ihrer Erkennung und Anpassung verwendet werden. Es wird als methodisches Thema in der genetischen Epidemiologie – betreffend die Validität von Studien – und nicht als Aussage über die Biologie oder Rangordnung menschlicher Bevölkerungsgruppen dargestellt.

Core questions

• Stammen die verglichenen Gruppen in einer genetischen Studie aus derselben zugrunde liegenden Population?
• Könnte eine scheinbare Varianten-Krankheits-Assoziation eher durch Abstammung als durch Kausalität erklärt werden?
• Wie kann Populationsstruktur aus genetischen Daten erkannt werden?
• Wie können Assoziationstests angepasst werden, damit die Struktur die Falsch-Positiven nicht erhöht?

Key concepts

• Confounding durch Abstammung
• Populationsstruktur und Substruktur
• Admixture
• Allelfrequenzunterschiede
• Genomische Kontrolle
• Hauptkomponentenanalyse der Abstammung
• Gemischte Modelle für Verwandtschaft

Mechanisms

Wenn sich die Fälle und Kontrollen in einer Assoziationsstudie in ihrer Abstammung unterscheiden, wird jede Variante, deren Frequenz zwischen diesen Abstammungsgruppen variiert, mit der Krankheit assoziiert erscheinen, wann immer auch das Krankheitsrisiko zwischen den Gruppen variiert, selbst wenn die Variante keine kausale Rolle spielt. Dies ist klassisches Confounding, wobei die genetische Abstammung der Confounder ist. Methoden begegnen dem, indem sie die Abstammung messen und anpassen: Die genomische Kontrolle skaliert Teststatistiken mithilfe eines Inflationsfaktors, der aus vielen Markern geschätzt wird; die Hauptkomponentenanalyse fasst die Abstammung aus genomweiten Genotypen zusammen und schließt diese Komponenten als Kovariaten ein; und gemischte Modelle berücksichtigen sowohl breite Struktur als auch kryptische Verwandtschaft. Admixture, bei der Individuen eine gemischte Abstammung aufweisen, kann mit verwandten Ansätzen behandelt werden, die die lokale oder globale Abstammung schätzen.

Clinical relevance

Die Kontrolle der Populationsstruktur ist entscheidend für die Validität genetischer Assoziationsnachweise, die das Verständnis des Risikos chronischer Krankheiten beeinflussen, da eine unkontrollierte Schichtung falsche Assoziationen hervorrufen kann, die spätere Forschung irreführen. Als Referenzthema erläutert dieser Eintrag eine Bedrohung der Studienvalidität und wie ihr begegnet wird; er bietet keine Anleitung für individuelle Gentests oder deren Interpretation.

Epidemiology

Die Besorgnis über die Schichtung wuchs mit der Ausweitung genetischer Assoziationsstudien, da selbst geringe Abstammungsunterschiede zwischen Fällen und Kontrollen die Falsch-Positiv-Raten bei den vielen in einer genomweiten Studie getesteten Varianten erhöhen können. Die Entwicklung der genomischen Kontrolle und anschließend der Hauptkomponenten- und gemischten Modellanpassung ermöglichte große Assoziationsstudien mit mehreren Abstammungslinien, während die Falsch-Positiv-Raten kontrolliert blieben.

History

Das Bewusstsein, dass die Abstammung Assoziationsstudien verfälschen könnte, geht der Genom-Ära voraus, aber praktische Lösungen entstanden in den späten 1990er und 2000er Jahren. Pritchard und Rosenberg schlugen die Verwendung unverbundener Marker zur Erkennung der Schichtung vor, Devlin und Roeder führten die genomische Kontrolle zur Korrektur überhöhter Teststatistiken ein, und Price und Kollegen zeigten 2006, dass die Hauptkomponentenanalyse die Schichtung in genomweiten Assoziationsstudien effizient korrigieren konnte, ein Ansatz, der zur Standardpraxis wurde.

Debates

Wie vollständig kann die statistische Anpassung das Confounding durch Abstammung beseitigen?

Genomische Kontrolle, Hauptkomponenten und gemischte Modelle reduzieren die Inflation durch Populationsstruktur, aber die Debatte über Rest-Confounding durch feinskalige oder rezente Struktur und darüber, wie gut diese Korrekturen über diverse und admixte Populationen übertragen werden, dauert an.

Key figures

• Jonathan Pritchard
• Noah Rosenberg
• Bernie Devlin
• Kathryn Roeder
• Alkes Price
• David Reich

Seminal works

• pritchard-rosenberg-1999
• devlin-roeder-1999
• price-2006

Frequently asked questions

Warum verursacht Populationsschichtung falsche Assoziationen?

Wenn sich Fälle und Kontrollen in ihrer Abstammung unterscheiden, können Varianten, die sich einfach in ihrer Frequenz zwischen Abstammungsgruppen unterscheiden, mit der Krankheit assoziiert erscheinen, wann immer auch das Krankheitsrisiko je nach Abstammung variiert. Die Assoziation spiegelt somit ein Confounding durch Abstammung wider und nicht einen kausalen Effekt der Variante.

Wie korrigieren moderne Studien die Populationsstruktur?

Gängige Ansätze schätzen die Abstammung aus genomweiten Daten und passen diese an, zum Beispiel durch Einbeziehung von Hauptkomponenten der Abstammung als Kovariaten, Anwendung genomischer Kontrolle zur Neuskalierung von Teststatistiken oder Verwendung gemischter Modelle, die Verwandtschaft und Struktur berücksichtigen.