Polyene und Echinocandin Antimykotika

Die Polyene und die Echinocandine sind zwei Antimykotika-Klassen, die sich dadurch definieren, wo sie die Pilzzelle angreifen. Polyene wie Amphotericin B greifen die Pilzmembran an, indem sie deren Sterol binden, während Echinocandine wie Caspofungin die Pilzzellwand angreifen, indem sie die Glukansynthese blockieren. Beide wirken breit fungizid gegen wichtige Pathogene und ergänzen zusammen die membransynthesehemmenden Azole.

Definition

Polyene Antimykotika sind amphipathische Makrolidverbindungen, beispielhaft Amphotericin B, die Ergosterol in der Pilzmembran binden und Poren bilden oder die Membran anderweitig stören; Echinocandin Antimykotika sind Lipopeptide, die nicht-kompetitiv die Beta-(1,3)-Glukan-Synthase hemmen und so die Synthese eines essentiellen Pilzzellwandpolymers blockieren.

Scope

Dieser Eintrag behandelt die beiden Klassen nebeneinander: den Polyen-Mechanismus der Ergosterolbindung und Membranstörung, den Echinocandin-Mechanismus der Beta-(1,3)-Glukan-Synthase-Hemmung, die kontrastierenden Toxizitätsprofile und die vergleichsweise begrenzte, aber spezifische Resistenz, der jede Klasse begegnet. Es handelt sich um eine Referenzbeschreibung und nicht um eine Verschreibungsanleitung.

Core questions

• Wie tötet die Bindung von Membransterolen die Pilzzelle ab?
• Warum führt die gezielte Wirkung auf die Zellwand bei Echinocandinen zu einem günstigen Toxizitätsprofil?
• Was erklärt das breite Spektrum, aber die bemerkenswerte Toxizität von Amphotericin B?
• Warum ist die erworbene Resistenz gegen diese Klassen vergleichsweise selten, und wie entsteht sie, wenn sie auftritt?

Key concepts

• Ergosterolbindung durch Polyene
• Porenbildung und Leckage der Membran
• Beta-(1,3)-Glukan-Synthase (FKS)-Hemmung
• Zielgerichtete Wirkung auf Zellwand versus Zellmembran
• Fungizide Aktivität
• Amphotericin B Nephrotoxizität und Lipidformulierungen
• FKS-Mutations-vermittelte Echinocandin-Resistenz

Mechanisms

Polyene sind amphipathische Moleküle, die sich durch Bindung an Ergosterol in die Pilzmembran einlagern; das klassische Modell besagt, dass sie sich zu Poren zusammenfügen, die zum Austritt von Ionen und kleinen Molekülen führen und die Zelle abtöten, und es wurden zusätzliche oxidative Mechanismen vorgeschlagen. Ihre relative Affinität für Ergosterol gegenüber dem menschlichen Sterol Cholesterin ist die Grundlage ihrer Selektivität, aber die Überschneidung trägt zur Wirtstoxizität bei, insbesondere zur Nephrotoxizität, die durch die Entwicklung von Lipidformulierungen gemildert werden sollte (Lewis, 2011). Echinocandine wirken stattdessen auf die Zellwand: Sie hemmen nicht-kompetitiv die Beta-(1,3)-Glukan-Synthase, wodurch ein tragendes Wandpolymer abgebaut wird und osmotische Instabilität und Zelltod verursacht werden, eine Wirkung, die auf den Pilz beschränkt ist, da Säugetierzellen dieses Enzym nicht besitzen (Denning, 2003). Die Resistenz gegen beide Klassen ist vergleichsweise begrenzt; Echinocandin-Resistenz, wenn sie auftritt, wird hauptsächlich durch Mutationen in den FKS-Genen verursacht, die das Glukan-Synthase-Target kodieren.

Clinical relevance

Amphotericin B und die Echinocandine sind Referenzmittel für schwere invasive Pilzinfektionen, und beide spielen eine prominente Rolle bei der Untersuchung und Behandlung von Candidiasis und anderen tiefen Mykosen (Pappas et al., 2009). Der Kontrast zwischen dem breiten Spektrum, aber höheren Toxizität von Amphotericin B und der günstigen Sicherheit, aber engeren Spektrum der Echinocandine ist ein wiederkehrender Lehrpunkt. Dieser Eintrag beschreibt die Klassen und ihre Mechanismen und ist keine Grundlage für individuelle Behandlungs- oder Dosierungsentscheidungen.

Epidemiology

Erworbene Resistenzen gegen Polyene sind selten, was Amphotericin B trotz jahrzehntelanger Anwendung zu einem dauerhaften Wirkstoff gemacht hat; Echinocandin-Resistenz bleibt insgesamt ungewöhnlich, wurde aber insbesondere bei einigen Candida-Arten unter selektivem Druck berichtet und wird im Rahmen der Resistenzüberwachung beobachtet. Die relative Seltenheit von Resistenzen ist ein Grund, warum diese Klassen als wertvolle Reservemittel geschätzt werden.

History

Amphotericin B, das Ende der 1950er Jahre eingeführt wurde, war jahrzehntelang die Hauptstütze der systemischen Antimykotika-Therapie und bleibt ein Maßstab für breitbandige Aktivität, wobei später Lipidformulierungen entwickelt wurden, um seine Toxizität zu reduzieren. Die Echinocandine kamen um die Jahrhundertwende als erste neue Antimykotika-Klasse seit Jahren auf den Markt, die die Zellwand statt der Membran angreifen, eine Entwicklung, die von Denning (2003) rezensiert wurde.

Key figures

• David Denning
• Mahmoud Ghannoum
• Russell Lewis
• Peter Pappas

Seminal works

• denning-2003
• ghannoum-rice-1999

Frequently asked questions

Wie unterscheiden sich Polyene und Echinocandine in ihren Zielstrukturen?

Polyene wie Amphotericin B zielen auf die Pilzzellmembran ab, indem sie deren Sterol, Ergosterol, binden und die Membran stören. Echinocandine wie Caspofungin zielen auf die Pilzzellwand ab, indem sie die Beta-(1,3)-Glukan-Synthase hemmen. Eines wirkt auf die Membran, das andere auf die Wand.

Warum gelten Echinocandine als relativ gut verträglich?

Ihr Zielenzym, die Beta-(1,3)-Glukan-Synthase, bildet ein Polymer, das in der Pilzzellwand, aber nicht in menschlichen Zellen vorkommt, sodass der Wirkstoff im Wirt wenig Angriffsfläche hat. Diese Zellwandspezifität verleiht der Klasse im Vergleich zu Amphotericin B ein im Allgemeinen günstiges Toxizitätsprofil.