Pharmakokinetik und Toxizität von Antimykotika

Die Pharmakokinetik von Antimykotika beschreibt, wie der Körper Antimykotika aufnimmt, verteilt, metabolisiert und ausscheidet, während die Toxizität den Schaden beschreibt, den diese Wirkstoffe dem Wirt zufügen können. Beide sind eng miteinander verbunden: Die gleichen Ähnlichkeiten mit Eukaryoten, die Pilze schwer selektiv angreifbar machen, führen auch dazu, dass mehrere Antimykotika anfällig für Wirtstoxizität und eine große Variabilität in der Medikamentenexposition sind.

Definition

Die Pharmakokinetik von Antimykotika ist die quantitative Untersuchung des zeitlichen Verlaufs der Absorption, Verteilung, des Metabolismus und der Ausscheidung eines Antimykotikums im Körper; die Toxizität von Antimykotika bezieht sich auf die unerwünschten Wirkungen, die diese Wirkstoffe auf Wirtsgewebe ausüben, die zusammen die Anwendung der Medikamente einschränken.

Scope

Dieser Eintrag behandelt, wie sich Verabreichungsweg, orale Bioverfügbarkeit, Gewebeverteilung, Metabolismus und Elimination zwischen den Antimykotika-Klassen unterscheiden, warum für einige Wirkstoffe ein therapeutisches Drug Monitoring eingesetzt wird und welche charakteristischen Toxizitäten und Arzneimittelwechselwirkungen jede Klasse aufweist. Es handelt sich um eine Referenzbeschreibung der Pharmakologie von Antimykotika und ausdrücklich nicht um Dosierungs- oder Verschreibungsrichtlinien.

Core questions

• Wie beeinflusst der Verabreichungsweg die Exposition gegenüber Antimykotika?
• Warum ist die orale Absorption bei einigen Triazolen variabel?
• Welche Wirkstoffe erfordern ein therapeutisches Drug Monitoring und warum?
• Welche charakteristischen Toxizitäten und Wechselwirkungen definieren jede Klasse?

Key concepts

• Verabreichungswege (intravenös, oral, topisch)
• Orale Bioverfügbarkeit und Auswirkungen von Nahrung/pH-Wert
• Gewebe- und Zentralnervensystem-Penetration
• Hepatische Metabolisierung und Cytochrom-P450-Interaktionen
• Therapeutisches Drug Monitoring
• Pharmakokinetische/pharmakodynamische (PK/PD) Indizes
• Nephrotoxizität und Hepatotoxizität
• Lipidformulierungen zur Reduzierung der Toxizität

Mechanisms

Antimykotika-Klassen unterscheiden sich, wie von Lewis (2011) zusammengefasst, stark in ihrer Pharmakologie. Amphotericin B wird intravenös verabreicht, verteilt sich weiträumig und ist am bekanntesten für dosisabhängige Nephrotoxizität und Infusionsreaktionen, Toxizitäten, die Lipidformulierungen abschwächen sollten. Die Triazole variieren in ihrer oralen Bioverfügbarkeit – einige hängen von der Magenazidität oder Nahrung ab, und die Exposition kann unregelmäßig sein – und werden von hepatischen Cytochrom-P450-Enzymen metabolisiert und hemmen diese, was klinisch wichtige Arzneimittelwechselwirkungen und eine Begründung für das therapeutische Drug Monitoring bei mehreren Wirkstoffen liefert (Sheehan et al., 1999). Flucytosin wird renal eliminiert und dringt gut in Gewebe, einschließlich des Zentralnervensystems, ein, kann aber bei hoher Exposition eine Knochenmarksuppression verursachen. Die Echinocandine werden intravenös verabreicht, haben eine begrenzte orale Absorption, sind keine wichtigen Cytochrom-P450-Substrate und werden im Allgemeinen gut vertragen (Denning, 2003). Pharmakokinetische/pharmakodynamische Indizes beschreiben, ob die Aktivität mit der Spitzenkonzentration, der Gesamtexposition oder der Zeit über einem Schwellenwert für jede Klasse korreliert, um die Medikamentenexposition mit dem Effekt zu verknüpfen.

Clinical relevance

Pharmakokinetische Unterschiede erklären, warum einige Antimykotika für die intravenöse Anwendung reserviert sind, warum bei bestimmten Triazolen eine Medikamentenspiegelüberwachung eingesetzt wird und warum Toxizität und Wechselwirkungen bei der Untersuchung und Behandlung dieser Medikamente eine große Rolle spielen (Pappas et al., 2009). Dieser Eintrag beschreibt die Pharmakologie der Klassen auf konzeptioneller Ebene; er enthält keine Dosierungsempfehlungen, Überwachungsschwellenwerte oder individualisierte Behandlungsratschläge.

History

Die Pharmakologie der Antimykotika entwickelte sich mit der Akkumulation der Klassen: Die Toxizität von Amphotericin B führte zu jahrzehntelanger Arbeit an sichereren Lipidformulierungen und Infusionspraktiken, die Triazole führten die zentralen Themen der variablen oralen Absorption und der Cytochrom-P450-Interaktionen ein, und die Echinocandine fügten eine Klasse mit einem vergleichsweise einfachen, günstigen Profil hinzu. Die Synthese dieser Stränge zu einer kohärenten Pharmakologie spiegelt sich in Übersichten wie Lewis (2011) wider.

Debates

Wann ist ein therapeutisches Drug Monitoring von Triazolen gerechtfertigt?

Da die Triazol-Exposition zwischen Patienten stark variieren kann und sowohl eine Unter- als auch eine Überexposition Konsequenzen haben, bleiben der Wert, die Zielwerte und der routinemäßige Einsatz des therapeutischen Drug Monitorings für Wirkstoffe wie Voriconazol und Itraconazol umstritten.

Key figures

• Russell Lewis
• David Andes
• David Denning
• Dorothy Sheehan

Seminal works

• lewis-2011
• sheehan-1999

Frequently asked questions

Warum wird Amphotericin B intravenös und nicht oral verabreicht?

Amphotericin B wird sehr schlecht aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert, sodass eine orale Verabreichung nicht die systemischen Medikamentenspiegel erreicht, die zur Behandlung invasiver Infektionen erforderlich sind. Bei systemischen Erkrankungen wird es intravenös verabreicht, während orale Formen nur eine lokale Wirkung im Darm haben.

Warum benötigen einige Antimykotika ein therapeutisches Drug Monitoring?

Mehrere Triazole weisen eine variable Absorption und Metabolisierung auf, sodass die erreichte Medikamentenexposition zwischen Individuen stark variieren kann. Die Messung der Medikamentenspiegel hilft, diese Exposition mit der großen Variabilität zwischen den Patienten in Beziehung zu setzen, weshalb die Überwachung für Wirkstoffe wie Voriconazol und Itraconazol diskutiert wird. Dies ist ein allgemeines Konzept, keine Dosierungsanweisung.