Antimykotische Klassen und Mechanismen

Antimykotika werden in eine kleine Anzahl von Klassen eingeteilt, die durch ihr molekulares Ziel in der Pilzzelle definiert sind. Da Pilze Eukaryoten sind, gibt es nur wenige nutzbare Ziele: das Zellmembransterol Ergosterol und dessen Biosynthese, die Zellwand und die Nukleinsäuresynthese. Die wichtigsten systemischen Klassen – Polyene, Azole, Echinocandine und das Pyrimidin-Analogon Flucytosin – sind jeweils einem dieser Ziele zugeordnet.

Definition

Antimykotische Klassen sind Kategorien von Antimykotika, die nach gemeinsamen molekularen Mechanismen gruppiert sind: Polyene binden Ergosterol, Azole hemmen die Ergosterolsynthese, Echinocandine hemmen die Zellwand-Glukansynthese und Flucytosin stört die Nukleinsäuresynthese von Pilzen.

Scope

Das Thema behandelt die wichtigsten antimykotischen Klassen, die bei systemischen und schweren Infektionen eingesetzt werden, sowie den Mechanismus, durch den jede auf die Pilzzelle wirkt. Es wird erläutert, warum die Anzahl der Ziele begrenzt ist und wie der Mechanismus mit dem Spektrum und der Toxizität zusammenhängt. Es werden keine Dosierungen, Therapieschemata oder individualisierte Therapien angegeben; dies sind klinische Entscheidungen, die außerhalb des Geltungsbereichs dieses Nachschlagewerks liegen.

Core questions

• Welches molekulare Ziel definiert jede wichtige antimykotische Klasse?
• Warum ist Ergosterol ein so zentrales antimykotisches Ziel?
• Wie hängt der Mechanismus eines Wirkstoffs damit zusammen, ob er fungistatisch oder fungizid ist?

Key concepts

• Ergosterol als Pilzmembransterol
• Polyene, die Membran-Ergosterol binden
• Azol-Hemmung der Lanosterol-14-alpha-Demethylase (Erg11/Cyp51)
• Echinocandin-Hemmung der Beta-1,3-Glukan-Synthase
• Flucytosin und die Nukleinsäuresynthese von Pilzen
• Fungistatische versus fungizide Aktivität
• Spektrumsunterschiede zwischen Hefen und Schimmelpilzen

Mechanisms

Polyene wie Amphotericin B binden Ergosterol in der Pilzzellmembran, bilden Poren oder stören anderweitig die Membranintegrität und verursachen ein Austreten von Zellinhalten. Azole hemmen das Cytochrom-P450-Enzym Lanosterol-14-alpha-Demethylase (Erg11/Cyp51), wodurch die Ergosterol-Biosynthese blockiert wird, sodass die Membran aberrante Sterole akkumuliert und ihre normale Funktion verliert. Echinocandine hemmen die Beta-1,3-Glukan-Synthase, wodurch ein strukturelles Polysaccharid der Pilzzellwand abgebaut und diese geschwächt wird. Flucytosin wird in der Pilzzelle aufgenommen und in Metaboliten umgewandelt, die die DNA- und RNA-Synthese stören. Da jede Klasse eine bestimmte Struktur angreift, unterscheiden sich die Klassen im Spektrum, darin, ob sie überwiegend statisch oder zidal wirken, und in ihren charakteristischen Toxizitäten.

Clinical relevance

Die Kenntnis des Ziels jeder Klasse erklärt beobachtete Unterschiede im Spektrum (z. B. warum Echinocandine gegen bestimmte Schimmelpilze inaktiv sind) und in der Toxizität und untermauert die kritische Lektüre von Antimykotika-Studien und Stewardship-Diskussionen. Dieser Eintrag beschreibt Mechanismen und Klasseneigenschaften zu Bildungszwecken und ist keine Anleitung zur Auswahl oder Dosierung einer Therapie für eine Einzelperson.

Epidemiology

Invasive Pilzinfektionen, insbesondere invasive Candidiasis und Aspergillose, sind wichtige Ursachen für Morbidität und Mortalität bei immungeschwächten und schwerkranken Patienten, und die begrenzte Anzahl antimykotischer Klassen schränkt die Behandlungsoptionen ein, wenn Resistenzen oder Unverträglichkeiten auftreten.

History

Amphotericin B, das Ende der 1950er Jahre eingeführt wurde, war trotz seiner Toxizität lange Zeit die Grundlage der systemischen Antimykotika-Therapie. Die Azole erweiterten ab den 1980er Jahren die oralen und weniger toxischen Optionen, und die Echinocandine fügten um die Jahrhundertwende eine zellwandgerichtete Klasse hinzu, wodurch drei mechanistisch unterschiedliche Säulen der systemischen Antimykotika-Therapie entstanden.

Seminal works

• roemer-2014
• kullberg-2015
• cowen-2015

Frequently asked questions

Warum zielen so viele Antimykotika auf Ergosterol ab?

Ergosterol ist das Hauptsterol der Pilzmembranen und hat kein exaktes Gegenstück in menschlichen Zellen (die Cholesterin verwenden), sodass das Binden oder Blockieren seiner Synthese ein Maß an selektiver Toxizität bietet, das bei einem eukaryotischen Pathogen anderswo schwer zu erreichen ist.

Was greifen Echinocandine an, was die anderen Klassen nicht tun?

Echinocandine hemmen die Synthese von Beta-1,3-Glukan, einem strukturellen Bestandteil der Pilzzellwand, der in menschlichen Zellen nicht vorhanden ist, wodurch die Zellwand das charakteristische Ziel dieser Klasse ist.