Azol-Antimykotika

Die Azole stellen die größte und am weitesten verbreitete Klasse von Antimykotika dar, benannt nach dem stickstoffhaltigen Fünfring im Zentrum ihrer Struktur. Sie wirken, indem sie die Synthese von Ergosterol, dem Sterol der Pilzmembran, blockieren und umfassen sowohl topische Imidazole als auch systemische Triazole, die einen Großteil der modernen antimykotischen Therapie bilden.

Definition

Azol-Antimykotika sind synthetische Wirkstoffe, die einen Azolring enthalten und das Pilzenzym Lanosterol-14-alpha-Demethylase (CYP51, kodiert durch ERG11) hemmen, wodurch die Ergosterol-Biosynthese blockiert und die Pilzzellmembran gestört wird; sie werden in Imidazole (zwei Ringstickstoffe) und Triazole (drei) unterteilt.

Scope

Dieser Eintrag behandelt die Chemie, die die Klasse definiert (Imidazole versus Triazole), den gemeinsamen Mechanismus der Ergosterol-Synthesehemmung, das breite Spektrum der systemischen Triazole und die Hauptwege, auf denen Pilze Azol-resistent werden. Es handelt sich um eine Referenzbeschreibung der Klasse und nicht um eine Verschreibungsanleitung.

Core questions

• Wie beeinträchtigt die Hemmung eines Enzyms im Ergosterol-Pathway den Pilz?
• Was unterscheidet Imidazole von Triazolen in Spektrum und Anwendung?
• Durch welche Mechanismen erwerben Pilze Azol-Resistenz?
• Warum sind Arzneimittelwechselwirkungen ein wiederkehrendes Thema bei den Triazolen?

Key concepts

• Hemmung der Lanosterol-14-alpha-Demethylase (CYP51 / ERG11)
• Ergosterol-Verarmung und Akkumulation toxischer Sterole
• Imidazole versus Triazole
• Fungistatische Aktivität gegen Hefen
• ERG11-Mutation und Überexpression
• Effluxpumpen-vermittelte Resistenz
• Cytochrom-P450-Arzneimittelwechselwirkungen

Mechanisms

Azole binden das Häm-Eisen der Lanosterol-14-alpha-Demethylase (CYP51), dem Enzym, das Lanosterol auf dem Weg zu Ergosterol demethyliert. Ihre Hemmung führt zu einem Mangel an Ergosterol und zur Akkumulation von aberranten, toxischen methylierten Sterolen, was die Pilzmembran destabilisiert; gegen die meisten Hefen ist der Effekt fungistatisch. Die Triazole (Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Isavuconazol) sind selektiver für das Pilz- im Vergleich zum menschlichen Enzym als die älteren Imidazole, was ihren systemischen Einsatz erweitert. Resistenzen entstehen hauptsächlich durch Punktmutationen in ERG11, die die Arzneimittelbindung verringern, durch Überexpression von ERG11 und durch Hochregulierung von Efflux-Transportern, die das Medikament abpumpen, wie von Sheehan und Kollegen (1999) sowie Ghannoum und Rice (1999) detailliert beschrieben.

Clinical relevance

Die Triazole sind zentrale Wirkstoffe bei der Behandlung von Candidiasis und Aspergillose, und die Azol-Empfindlichkeit ist eine routinemäßige Überlegung bei der Interpretation von Pilzinfektionen (Patterson et al., 2016). Ihre Wechselwirkungen mit dem Cytochrom-P450-System machen sie auch zu einem häufigen Thema in der Pharmakologie. Dieser Eintrag beschreibt, wie die Klasse wirkt und wie Resistenzen entstehen; er ist keine Grundlage für die Auswahl oder Dosierung einer Therapie bei einer Einzelperson.

Epidemiology

Azol-Resistenz ist ein zunehmendes Problem. Erworbene Azol-Resistenz bei Aspergillus fumigatus – teilweise bedingt durch Umweltbelastung mit landwirtschaftlichen Azol-Fungiziden – wurde in vielen Ländern berichtet und erschwert die Behandlung invasiver Aspergillose (Lestrade et al., 2019). Azol-resistente und intrinsisch weniger empfindliche Candida-Spezies stellen ebenfalls eine wachsende klinische Herausforderung dar.

History

Die Imidazole kamen in den späten 1960er und 1970er Jahren hauptsächlich als topische Mittel auf den Markt, und die Einführung des systemischen Triazols Fluconazol in den späten 1980er Jahren revolutionierte die antimykotische Therapie, indem es ein oral verfügbares, vergleichsweise sicheres Medikament bot. Nachfolgende Triazole erweiterten das Spektrum auf Schimmelpilze, und die Konsolidierung des Mechanismus und der Pharmakologie der Klasse durch Sheehan, Hitchcock und Sibley (1999) fasste ihre rasche Reifung zusammen.

Debates

Wie stark trägt der Einsatz von Umweltfungiziden zur klinischen Azol-Resistenz bei?

Azol-resistenter Aspergillus fumigatus kann sowohl bei behandelten Patienten als auch in der Umwelt durch Exposition gegenüber landwirtschaftlichen Azol-Fungiziden entstehen; der relative Beitrag dieses Umweltwegs und wie er das Stewardship gestalten sollte, ist eine aktive Forschungsfrage.

Key figures

• Dorothy Sheehan
• Christopher Hitchcock
• Mahmoud Ghannoum
• Paul Verweij
• David Denning

Seminal works

• sheehan-1999
• ghannoum-rice-1999

Frequently asked questions

Was ist der Unterschied zwischen einem Imidazol und einem Triazol?

Beide sind Azole, aber Imidazole haben zwei Stickstoffatome im Azolring und Triazole drei. Triazole sind im Allgemeinen selektiver für das pilzliche Zielenzym und sind die wichtigsten systemisch verwendeten Mitglieder der Klasse, während viele Imidazole topisch angewendet werden.

Sind Azole fungizid oder fungistatisch?

Gegen die meisten Hefen sind die Azole fungistatisch – sie hemmen das Wachstum, anstatt den Organismus schnell abzutöten –, was ein Grund dafür ist, dass sich bei längerer Anwendung Resistenzen und Persistenz entwickeln können.