Cytochrom P450 Enzymsystem

Das Cytochrom P450 (CYP)-System ist eine Superfamilie von Häm-Thiolat-Monooxygenasen – benannt nach der charakteristischen 450 nm Absorption ihrer Kohlenmonoxid-gebundenen Form –, die den Großteil des oxidativen Phase-I-Arzneimittelstoffwechsels katalysiert. Eine kleine Anzahl von Isoformen, insbesondere CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 und CYP1A2, ist für den Metabolismus der meisten klinisch verwendeten Medikamente verantwortlich.

Definition

Das Cytochrom P450-Enzymsystem ist eine Superfamilie von membrangebundenen hämhaltigen Monooxygenasen, die unter Verwendung von molekularem Sauerstoff und NADPH eine Vielzahl endogener und fremder Verbindungen oxidieren und den Großteil des oxidativen Phase-I-Arzneimittelstoffwechsels durchführen.

Scope

Dieses Thema behandelt die Struktur und katalytische Funktion von Cytochrom P450-Enzymen, die wichtigsten arzneimittelmetabolisierenden Isoformen sowie die Mechanismen der Enzyminduktion und -hemmung, die das System zu einer zentralen Quelle für Arzneimittelwechselwirkungen und Variabilität machen. Es dient der Bildung und gibt keine Dosierungsempfehlungen.

Core questions

• Wie ist der katalytische Mechanismus einer Cytochrom P450 Monooxygenase?
• Welche CYP-Isoformen metabolisieren die meisten klinisch verwendeten Medikamente?
• Wie verändern Enzyminduktion und -hemmung den CYP-vermittelten Metabolismus?
• Warum ist das CYP-System ein wichtiger Ort für Arzneimittelwechselwirkungen?

Key concepts

• Häm-Thiolat-Monooxygenase
• Wichtige arzneimittelmetabolisierende Isoformen (CYP3A4, 2D6, 2C9, 2C19, 1A2)
• Enzyminduktion
• Enzymhemmung (kompetitiv und mechanismusbasiert)
• NADPH-Cytochrom P450 Reduktase-Kopplung
• Substrat-, Inhibitor- und Induktorbeziehungen
• Gewebsexpression (hepatisch und intestinal)

Mechanisms

Cytochrom P450-Enzyme sind Häm-Thiolat-Proteine, die größtenteils im endoplasmatischen Retikulum von Hepatozyten und Enterozyten verankert sind. Unter Verwendung von Elektronen, die von der NADPH-Cytochrom P450-Reduktase geliefert werden, aktivieren sie molekularen Sauerstoff und fügen ein Sauerstoffatom in ein Substrat ein, während sie das andere zu Wasser reduzieren, wodurch Hydroxylierungen, Dealkylierungen und Heteroatomoxidationen katalysiert werden (Guengerich, 1999). Obwohl das menschliche Genom viele CYPs kodiert, führen eine Handvoll Isoformen in den CYP1-, CYP2- und CYP3-Familien die meisten Arzneimitteloxidationen durch, wobei CYP3A4 die wichtigste Einzelisoform hinsichtlich der Substratbreite ist (Guengerich, 1999; Zanger & Schwab, 2013). Ihre Aktivität ist hochvariabel: Sie kann durch Induktoren, die die Enzymexpression erhöhen, gesteigert und durch kompetitive oder mechanismusbasierte Inhibitoren gesenkt werden, und sie unterscheidet sich zwischen Individuen aufgrund genetischer Polymorphismen und Regulation (Zanger & Schwab, 2013). Da viele Medikamente Substrate, Inhibitoren oder Induktoren derselben Isoform sind, ist das CYP-System der Hauptort metabolischer Arzneimittelwechselwirkungen und ein wichtiger Bestimmungsfaktor für die Variabilität zwischen Patienten (Wilkinson, 2005; Rettie & Jones, 2005).

Clinical relevance

CYP-Induktion, -Inhibition und genetische Variationen sind für viele Arzneimittelwechselwirkungen und einen Großteil der Variabilität der Arzneimittelexposition zwischen Individuen verantwortlich. Dieser Eintrag beschreibt diese Mechanismen als Referenzhintergrund und bietet keine Anweisungen zur Interaktionsverwaltung oder Dosierung für Patienten.

Evidence & guidelines

Regulatorische Rahmenwerke zur Bewertung metabolischer Arzneimittelwechselwirkungen sind um die wichtigsten Cytochrom P450-Isoformen herum organisiert. Die katalytische Chemie, die dominierende Rolle von CYP3A4 und der Einfluss von Regulation und genetischer Variation sind in umfassenden Übersichten dokumentiert (Guengerich, 1999; Zanger & Schwab, 2013), mit isoform-spezifischen Synthesen für klinisch wichtige Enzyme wie CYP2C9 (Rettie & Jones, 2005).

History

Das Pigment, das bei 450 nm absorbiert, wenn es reduziert und an Kohlenmonoxid gebunden ist, wurde in den späten 1950er und 1960er Jahren in Lebermikrosomen identifiziert und als Hämoprotein nachgewiesen, das für den oxidativen Arzneimittelstoffwechsel verantwortlich ist. In den folgenden Jahrzehnten wurde die Superfamilie in verschiedene Genfamilien und Isoformen unterteilt und CYP3A4 als das vorherrschende menschliche arzneimittelmetabolisierende Enzym etabliert (Guengerich, 1999), wobei spätere Arbeiten die Regulation und pharmakogenetische Variation integrierten (Zanger & Schwab, 2013).

Key figures

• F. Peter Guengerich
• Ulrich M. Zanger
• Allan E. Rettie

Seminal works

• guengerich-1999
• zanger-schwab-2013

Frequently asked questions

Warum ist das Cytochrom P450-System im Arzneimittelstoffwechsel so wichtig?

Die CYP-Superfamilie katalysiert den Großteil der oxidativen Phase-I-Reaktionen für klinisch verwendete Medikamente, und einige Isoformen – angeführt von CYP3A4 – erledigen den Großteil dieser Arbeit. Da diese Enzyme induziert oder gehemmt werden können und genetisch variieren, sind sie eine Hauptquelle für Arzneimittelwechselwirkungen und für die Variabilität der Arzneimittelexposition.

Was ist der Unterschied zwischen einem Induktor und einem Inhibitor eines CYP-Enzyms?

Ein Induktor erhöht die Menge oder Aktivität des Enzyms, was tendenziell den Metabolismus seiner Substrate beschleunigt, während ein Inhibitor das Enzym blockiert, was tendenziell den Metabolismus verlangsamt und die Exposition gegenüber seinen Substraten erhöht.