Phase-II-Metabolismus (Konjugationsreaktionen)

Der Phase-II-Metabolismus umfasst die Konjugationsreaktionen der Biotransformation, bei denen ein Arzneimittel oder sein Phase-I-Metabolit kovalent an ein endogenes Molekül – wie Glucuronsäure, Sulfat, Glutathion, eine Acetyl- oder eine Methylgruppe – gebunden wird, wodurch in der Regel ein wasserlöslicheres Produkt entsteht, das leicht ausgeschieden werden kann. Die Glucuronidierung, katalysiert durch die UDP-Glucuronosyltransferasen, ist der prominenteste dieser Stoffwechselwege.

Definition

Der Phase-II-Metabolismus ist die Konjugation eines Arzneimittels oder seines Phase-I-Produkts an ein endogenes Co-Substrat durch Transferase-Enzyme, wodurch im Allgemeinen ein hochpolares, wasserlösliches Konjugat entsteht, das für die renale oder biliäre Ausscheidung geeignet ist.

Scope

Dieses Thema behandelt die wichtigsten Konjugationswege, die sie katalysierenden Transferase-Enzyme und ihre Rolle bei der Erhöhung der Wasserlöslichkeit und der Beendigung der Arzneimittelwirkung. Es dient der Bildung und gibt keine Dosierungsempfehlungen.

Core questions

• Welche endogenen Moleküle werden bei den wichtigsten Konjugationsreaktionen verwendet?
• Welche Rolle spielen UDP-Glucuronosyltransferasen im Arzneimittelstoffwechsel?
• Wie erhöht die Konjugation die Wasserlöslichkeit und unterstützt die Ausscheidung?
• Wie wirken Phase-I- und Phase-II-Reaktionen nacheinander?

Key concepts

• Glucuronidierung (UDP-Glucuronosyltransferasen)
• Sulfatierung (Sulfotransferasen)
• Glutathionkonjugation (Glutathion-S-Transferasen)
• Acetylierung (N-Acetyltransferasen)
• Methylierung (Methyltransferasen)
• Aminosäurekonjugation
• Co-Substrat-Abhängigkeit und Konjugatausscheidung

Mechanisms

Phase-II-Reaktionen binden eine endogene Gruppe an ein Arzneimittel oder an den während Phase I eingeführten funktionellen „Griff“ unter Verwendung von Transferase-Enzymen und aktivierten Co-Substraten. Die Glucuronidierung überträgt Glucuronsäure von UDP-Glucuronsäure durch die UDP-Glucuronosyltransferase (UGT)-Familie und ist quantitativ der wichtigste Konjugationsweg für viele Arzneimittel und endogene Verbindungen (Tukey & Strassburg, 2000). Andere Wege umfassen die Sulfatierung durch Sulfotransferasen, die Konjugation mit Glutathion durch Glutathion-S-Transferasen (wichtig bei der Entgiftung reaktiver Phase-I-Intermediate), die N-Acetylierung durch N-Acetyltransferasen, die Methylierung und die Aminosäurekonjugation. Die resultierenden Konjugate sind im Allgemeinen weitaus wasserlöslicher als die Ausgangsverbindung, was die renale oder biliäre Ausscheidung begünstigt und in der Regel die pharmakologische Aktivität beendet (Wilkinson, 2005). Da die Glutathionkonjugation elektrophile Metaboliten, die in Phase I erzeugt werden, neutralisieren kann, sind die beiden Phasen funktionell miteinander verbunden, um vor der Toxizität reaktiver Metaboliten zu schützen (Guengerich, 2007).

Clinical relevance

Variationen in der Aktivität der konjugierenden Enzyme – zum Beispiel angeborene Unterschiede in der UGT- oder N-Acetyltransferase-Aktivität – tragen zu Unterschieden in der Arzneimittelexposition und im Umgang mit reaktiven Metaboliten bei. Dieser Eintrag stellt die Enzymologie als Referenzmaterial dar und ist keine Grundlage für individuelle Dosierungsentscheidungen.

Evidence & guidelines

Die Biologie der UGT-Familie und ihre zentrale Rolle im konjugativen Metabolismus sind in einer umfassenden Übersichtsarbeit dokumentiert (Tukey & Strassburg, 2000); der Beitrag der Konjugation zur Clearance und Variabilität sowie ihr Zusammenspiel mit dem Umgang mit reaktiven Metaboliten sind in wichtigen Übersichten (Wilkinson, 2005; Guengerich, 2007) und Standardwerken (Rowland & Tozer, 2011) zusammengefasst.

History

Die Konjugation wurde als die zweite, synthetische Phase der Biotransformation neben der Funktionalisierung erkannt, wobei die Glucuronidierung zu den frühesten charakterisierten Wegen gehörte. Die molekulare Charakterisierung der menschlichen UDP-Glucuronosyltransferase-Familie im späten zwanzigsten Jahrhundert klärte, wie eine einzige Enzym-Superfamilie eine breite Palette von Arzneimitteln und endogenen Substraten konjugiert (Tukey & Strassburg, 2000).

Key figures

• Robert H. Tukey
• Christian P. Strassburg
• Grant R. Wilkinson

Seminal works

• tukey-strassburg-2000
• wilkinson-2005

Frequently asked questions

Was bewirkt eine Phase-II-Konjugationsreaktion mit einem Arzneimittel?

Sie bindet kovalent ein endogenes Molekül – am häufigsten Glucuronsäure, aber auch Sulfat-, Glutathion-, Acetyl- oder Methylgruppen – an das Arzneimittel oder seinen Phase-I-Metaboliten, wodurch in der Regel ein wasserlöslicheres Konjugat entsteht, das leichter ausgeschieden werden kann und im Allgemeinen pharmakologisch inaktiv ist.

Folgt Phase II immer auf Phase I?

Nicht unbedingt. Viele Arzneimittel tragen bereits eine geeignete funktionelle Gruppe und können direkt ohne vorherige Phase-I-Reaktion konjugiert werden, während andere zuerst eine Phase-I-Funktionalisierung benötigen.