Idiosynkratische Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen

Idiosynkratische Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen sind die prototypischen unerwünschten Arzneimittelwirkungen vom Typ B: Sie sind selten, aus der gewöhnlichen Pharmakologie des Arzneimittels weitgehend unvorhersehbar und von wirtsspezifischen Faktoren abhängig. Überempfindlichkeitsreaktionen werden durch die Immunerkennung des Arzneimittels oder seiner Metaboliten ausgelöst, während idiosynkratische Reaktionen individuelle, oft genetisch oder metabolisch bedingte Reaktionen sind, deren Mechanismen immunvermittelt oder nicht-immunvermittelt sein können.

Definition

Eine Arzneimittel-Überempfindlichkeitsreaktion ist eine unerwünschte Arzneimittelwirkung, die durch eine spezifische Immunantwort (allergisch) gegen das Arzneimittel oder seine Metaboliten vermittelt wird, während eine idiosynkratische Arzneimittelreaktion eine unvorhersehbare, individuelle unerwünschte Reaktion ist, die nicht durch die bekannte Pharmakologie des Arzneimittels erklärt wird und nicht notwendigerweise immunvermittelt ist, oft wirtsspezifische metabolische oder genetische Besonderheiten widerspiegelnd.

Scope

Dieser Eintrag unterscheidet Idiosynkrasie von Überempfindlichkeit, skizziert die wichtigsten immunologischen Mechanismen der Arzneimittelallergie (einschließlich der Gell-Coombs-Typen und der Rolle reaktiver Metaboliten und genetischer Prädisposition) und nennt das Spektrum schwerer kutaner Reaktionen als eine illustrative Klasse. Es handelt sich um eine konzeptionelle und mechanistische Übersicht im Rahmen der Grundlagen unerwünschter Arzneimittelwirkungen; es ist kein Diagnose- oder Behandlungsleitfaden, und klinische Syndrome werden nur zur Orientierung beschrieben.

Core questions

• Wie unterscheiden sich idiosynkratische Reaktionen von Überempfindlichkeitsreaktionen?
• Welche immunologischen Mechanismen liegen der Arzneimittelüberempfindlichkeit zugrunde?
• Welche Rolle spielen reaktive Metaboliten und genetische Prädisposition bei idiosynkratischen Reaktionen?
• Warum sind diese Reaktionen vor der Markteinführung schwer vorherzusagen und zu erkennen?

Key concepts

• Arzneimittel-Überempfindlichkeitsreaktion (allergisch)
• Idiosynkratische Reaktion (wirtsabhängig)
• Gell-Coombs-Immunreaktionstypen (I-IV)
• Hapten- und Pro-Hapten-Konzepte
• Reaktive Metaboliten
• Genetische Prädisposition (HLA- und Enzymvariationen)
• Schwere kutane unerwünschte Reaktionen
• Gefahren- und pharmakologische Interaktionskonzepte

Mechanisms

Überempfindlichkeitsreaktionen erfordern, dass das Immunsystem eine vom Arzneimittel abgeleitete Struktur erkennt. Da die meisten Arzneimittel zu klein sind, um allein immunogen zu sein, wirken sie typischerweise als Haptene oder Pro-Haptene, die kovalent an Wirtsproteine binden (oft über reaktive Metaboliten), um einen immunogenen Komplex zu bilden; die resultierenden Reaktionen umfassen die klassischen Gell-Coombs-Kategorien von sofortigen IgE-vermittelten Reaktionen bis zu verzögerten T-Zell-vermittelten Reaktionen. Idiosynkratische Reaktionen überschneiden sich damit, betonen aber die Wirts-Idiosynkrasie: Variationen in arzneimittelmetabolisierenden Enzymen können das Gleichgewicht zugunsten reaktiver Metaboliten verschieben, und spezifische HLA-Allele können für bestimmte immunvermittelte Reaktionen prädisponieren, weshalb sich einige schwere Reaktionen in genetisch definierten Untergruppen häufen. Mehrere mechanistische Ideen – das Hapten-Modell, die Gefahrenhypothese und die direkte pharmakologische Interaktion von Arzneimitteln mit Immunrezeptoren – wurden vorgeschlagen, um zu erklären, wie diese seltenen Reaktionen ausgelöst werden (Uetrecht, 2007).

Clinical relevance

Die Erkenntnis, dass einige unerwünschte Arzneimittelwirkungen immunvermittelt oder idiosynkratisch und nicht dosisabhängig sind, hilft zu verstehen, warum sie unvorhersehbar sind und warum pharmakogenetische und Pharmakovigilanz-Ansätze zu ihrer Untersuchung eingesetzt werden. Die hier referenzierten Syndrome werden nur zur konzeptionellen Orientierung beschrieben; dieser Eintrag liefert keine Kriterien für die Diagnose einer Arzneimittelallergie, keine Ratschläge zur Testung oder Anweisungen zur Behandlung einer vermuteten Reaktion, die eine spezialisierte klinische Beurteilung erfordern.

Epidemiology

Idiosynkratische Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen sind einzeln selten, aber kollektiv wichtig, da sie unter den schweren und tödlichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen überrepräsentiert sind. Schwere kutane Reaktionen wie das Stevens-Johnson-Syndrom und die toxische epidermale Nekrolyse sind selten, gehen aber mit hoher Morbidität und Mortalität einher und sind stark arzneimittelassoziiert (Roujeau & Stern, 1994). Da sie selten und wirtsspezifisch sind, werden viele in prä-marketing Studien nicht erkannt und treten erst durch die Post-Marketing-Überwachung in Erscheinung.

History

Der immunologische Rahmen für Arzneimittelallergien stützte sich auf die Gell- und Coombs-Klassifikation der Überempfindlichkeit und auf die Hapten-Chemie, während spätere Arbeiten reaktive Metaboliten und die Wirtsgenetik bei idiosynkratischen Reaktionen betonten. Roujeau und Stern (1994) charakterisierten das Spektrum schwerer kutaner Reaktionen, Uetrecht (2007) überprüfte konkurrierende mechanistische Hypothesen für idiosynkratische Reaktionen, und ein internationaler Konsens konsolidierte Terminologie und Klassifikation für Arzneimittelallergien (Demoly et al., 2014).

Debates

Wie werden idiosynkratische Reaktionen mechanistisch ausgelöst?

Konkurrierende Modelle – die Hapten-/reaktive-Metaboliten-Hypothese, die Gefahrenhypothese und die direkte pharmakologische Interaktion von Arzneimitteln mit Immunrezeptoren – erklären jeweils einen Teil der Daten, und kein einzelner Mechanismus erklärt alle idiosynkratischen Reaktionen, wodurch ihre Pathogenese eine aktive Forschungsfrage bleibt.

Wo liegt die Grenze zwischen Idiosynkrasie und immunologischer Überempfindlichkeit?

Viele idiosynkratische Reaktionen erweisen sich als immunvermittelt, während andere dies nicht sind, und überlappende Terminologie hat Konsensbemühungen angestoßen, um die Definition von allergischer versus nicht-allergischer Überempfindlichkeit und Idiosynkrasie zu standardisieren.

Key figures

• Jack Uetrecht
• Jean-Claude Roujeau
• Robert S. Stern
• Werner J. Pichler
• Pascal Demoly

Seminal works

• uetrecht-2007
• roujeau-stern-1994
• demoly-2014

Frequently asked questions

Ist eine Arzneimittelallergie dasselbe wie eine idiosynkratische Reaktion?

Nicht genau. Eine Arzneimittelallergie ist eine Überempfindlichkeitsreaktion, die durch eine spezifische Immunantwort auf das Arzneimittel vermittelt wird. Eine idiosynkratische Reaktion ist jede unvorhersehbare, wirtsabhängige Reaktion, die nicht durch die gewöhnliche Pharmakologie erklärt wird; sie kann immunvermittelt sein (und somit auch eine Überempfindlichkeitsreaktion) oder nicht-immunvermittelt.

Warum werden diese Reaktionen in klinischen Studien in der Regel nicht erfasst?

Da sie selten sind und von individuellen Wirtsfaktoren wie Genetik und Metabolismus abhängen, treten sie möglicherweise nicht in den relativ kleinen Populationen von prä-marketing Studien auf und werden oft erst durch die Post-Marketing-Pharmakovigilanz entdeckt.